Sikkerhed og effektivitet af Dalfampridin med langvarig frigivelse ved tværgående myelitis (genlancering)

Fampridin (4-aminopyridin) er en kaliumkanalblokker, der er blevet undersøgt siden 1970'erne for dens effekt på at forstærke ledningsevnen i perifere nerver, forstærke frigivelse af neurotransmitter i muskler og øge postsynaptiske aktionspotentialer i rygmarven. Det blev testet under andre neurologiske tilstande i løbet af de næste to årtier og viste sig at have et begrænset terapeutisk vindue på grund af stimulering af anfald ved høje doser. Den første randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelse af fampridin hos 70 patienter fandt signifikante forbedringer i en række neurofysiologiske parametre, mens de fik fampridin sammenlignet med placebo. Siden da er der udført mindst seks yderligere undersøgelser af oral fampridin ved multipel sklerose (MS), og de har vist sig at have en væsentlig neurologisk funktion. Selvom der kun blev rapporteret en lille forekomst af anfald eller ændret mental status i disse undersøgelser, forblev bekymringen om, at fampridin forårsagede anfald, en barriere for accepten af ​​fampridin som en MS-behandling i det generelle neurologiske samfund.

For nylig har Biogen-Idec og Acorda gået sammen i udviklingen af ​​en formulering med langvarig frigivelse af fampridin, dalfampridin, hvori plasmakoncentrationer af lægemidlet og undgår toksiske doser, der fører til anfald. I to kliniske forsøg har dalfampridin vist sig at være gavnlig i to store kohorter af multipel sklerosepatienter med bemærkede forbedringer i gang og muskelstyrke i underekstremiteterne. Anfald blev kun set i høje doser på 20 mg eller mere, mens fordelene var tydelige ved den godkendte dosis på 10 mg to gange dagligt.

Food and Drug Administration (FDA) godkendte dalfampridin til brug ved dissemineret sklerose i 2009 baseret på nøgleundersøgelsen, der evaluerede gang ved tidsbestemt 25 fods gang. Omkring 35-40 % af undersøgelsens deltagere svarede, og denne gruppe forbedrede deres ganghastighed med omkring 20 %.

Efterforskerens interesse for dalfampridin er mere snævert fokuseret på en undergruppe af patienter med en demyeliniserende lidelse, der er begrænset til rygmarven, transversus myelitis (TM), var ikke inkluderet i nogen tidligere humane forsøg med dalampridin. I modsætning til MS, som rammer hele systemet, rammer tværgående myelitis rygmarven og skåner i høj grad hjernen. Det er ikke forbundet med en øget risiko for anfald.

Tværgående myelitis er defineret som en episode af betændelse i rygmarven, der fører til invaliditet på niveauet af læsionen og derunder. Størstedelen af ​​TM-læsioner rammer thoraxstrengen og forårsager svækkelse i underekstremiteterne. En enkelt læsion er årsagen til alle deres symptomer. Målet med at bruge dalfampridin til disse patienter er at forstærke aksonal konduktans på tværs af læsionen. Dette vil vise sig som en forbedret neurologisk funktion, der involverer underekstremiteterne, herunder gang. Dette er en ligetil proof of concept-model, der beviser dalampridins virkningsmekanisme.