Sicherheit und Wirksamkeit von Dalfampridin mit verzögerter Freisetzung bei Transverser Myelitis (Neueinführung)

Fampridin (4-Aminopyridin) ist ein Kaliumkanalblocker, der seit den 1970er Jahren auf seine Wirkung auf die Verstärkung der Leitfähigkeit in peripheren Nerven, die Potenzierung der Freisetzung von Neurotransmittern in den Muskeln und die Erhöhung der postsynaptischen Aktionspotentiale im Rückenmark untersucht wurde. Es wurde in den nächsten zwei Jahrzehnten bei anderen neurologischen Erkrankungen getestet und es wurde festgestellt, dass es aufgrund der Stimulation von Anfällen bei hohen Dosen ein begrenztes therapeutisches Fenster hat. Die erste randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit Fampridin bei 70 Patienten ergab signifikante Verbesserungen einer Reihe neurophysiologischer Parameter unter Fampridin im Vergleich zu Placebo. Seitdem wurden mindestens sechs weitere Studien zu oralem Fampridin bei Multipler Sklerose (MS) durchgeführt, bei denen festgestellt wurde, dass es eine signifikante neurologische Funktion hat. Obwohl in diesen Studien nur eine geringe Inzidenz von Krampfanfällen oder verändertem Geisteszustand berichtet wurde, blieb die Besorgnis darüber, dass Fampridin Krampfanfälle verursacht, ein Hindernis für die Akzeptanz von Fampridin als MS-Therapie in der allgemeinen neurologischen Gemeinschaft.

Kürzlich haben sich Biogen-Idec und Acorda bei der Entwicklung einer Retardformulierung von Fampridin, Dalfampridin, zusammengetan, in der Plasmakonzentrationen des Medikaments vermieden und toxische Dosen vermieden werden, die zu Krampfanfällen führen. In zwei klinischen Studien hat sich Dalfampridin bei zwei großen Kohorten von Multiple-Sklerose-Patienten als vorteilhaft erwiesen, wobei eine Verbesserung des Gangs und der Muskelkraft der unteren Extremitäten festgestellt wurde. Krampfanfälle wurden nur bei hohen Dosen von 20 mg oder mehr beobachtet, während die Vorteile bei der zugelassenen Dosis von 10 mg zweimal täglich offensichtlich waren.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Dalfampridin im Jahr 2009 zur Anwendung bei Multipler Sklerose zugelassen, basierend auf der Schlüsselstudie, die den Gang durch zeitgesteuertes 25-Fuß-Gehen bewertete. Etwa 35-40 % der Studienteilnehmer reagierten und diese Gruppe verbesserte ihre Gehgeschwindigkeit um etwa 20 %.

Das Interesse des Prüfarztes an Dalfampridin konzentriert sich eher auf eine Untergruppe von Patienten mit einer demyelinisierenden Erkrankung, die auf das Rückenmark beschränkt ist, der Transversen Myelitis (TM), die in keiner früheren Humanstudie zu Dalfampridin eingeschlossen war. Im Gegensatz zur MS, die das gesamte System befällt, betrifft die transversale Myelitis das Rückenmark und schont das Gehirn weitgehend. Es ist nicht mit einem erhöhten Krampfrisiko verbunden.

Transverse Myelitis ist definiert als eine Episode einer Entzündung im Rückenmark, die zu einer Behinderung auf der Ebene der Läsion und darunter führt. Die Mehrheit der TM-Läsionen treffen das Brustmark und verursachen Beeinträchtigungen in den unteren Extremitäten. Eine einzelne Läsion ist die Ursache für alle ihre Symptome. Das Ziel der Anwendung von Dalfampridin bei diesen Patienten besteht darin, die axonale Leitfähigkeit über die Läsion zu verstärken. Dies würde sich als verbesserte neurologische Funktion manifestieren, die die unteren Extremitäten einschließlich des Gangs betrifft. Dies ist ein einfaches Proof-of-Concept-Modell, das den Wirkmechanismus von Dalfampridin beweist.