Säkerhet och effekt av Dalfampridin med fördröjd frisättning vid transversell myelit (återlansering)

Fampridin (4-aminopyridin) är en kaliumkanalblockerare som har studerats sedan 1970-talet för dess effekt på att förstärka konduktiviteten i perifera nerver, förstärka frisättning av neurotransmittorer i muskler och öka postsynaptiska aktionspotentialer i ryggmärgen. Det testades under andra neurologiska tillstånd under de kommande två decennierna och visade sig ha ett begränsat terapeutiskt fönster på grund av stimulering av anfall vid höga doser. Den första randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studien av fampridin på 70 patienter fann signifikanta förbättringar av ett antal neurofysiologiska parametrar när de fick fampridin jämfört med placebo. Sedan dess har minst sex ytterligare studier på oralt fampridin vid multipel skleros (MS) utförts och befunnits ha en viss betydande neurologisk funktion. Även om endast en liten förekomst av anfall eller förändrad mental status rapporterades i dessa studier, förblev oron för att fampridin orsakade anfall en barriär för acceptansen av fampridin som en MS-terapi i det allmänna neurologiska samhället.

Nyligen har Biogen-Idec och Acorda gått ihop i utvecklingen av en formulering med fördröjd frisättning av fampridin, dalfampridin, i vilken plasmakoncentrationer av läkemedlet och undviker toxiska doser som leder till anfall. I två kliniska prövningar har dalfampridin visat sig vara fördelaktigt i två stora kohorter av multipel sklerospatienter med noterade förbättringar i gång och muskelstyrka i nedre extremiteter. Kramper sågs endast i höga doser på 20 mg eller mer, medan fördelarna var uppenbara vid den godkända dosen på 10 mg två gånger dagligen.

Food and Drug Administration (FDA) godkände dalfampridin för användning vid multipel skleros 2009 baserat på nyckelstudien som utvärderade gång med tidsinställd 25-fots gång. Cirka 35-40 % av studiedeltagarna svarade och denna grupp förbättrade sin gånghastighet med cirka 20 %.

Utredarens intresse för dalfampridin är mer snävt fokuserat på en undergrupp av patienter med en demyeliniserande störning som är begränsad till ryggmärgen, transversell myelit (TM), inkluderades inte i några tidigare humana försök med dalfampridin. Till skillnad från MS, som påverkar hela systemet, påverkar transversell myelit ryggmärgen och skonar till stor del hjärnan. Det är inte förknippat med en ökad risk för anfall.

Transversell myelit definieras som en episod av inflammation i ryggmärgen som leder till funktionshinder på nivån av lesionen och därunder. Majoriteten av TM-lesioner träffar bröstkorgen och orsakar funktionsnedsättningar i nedre extremiteter. En enda lesion är orsaken till alla deras symtom. Målet med att använda dalfampridin hos dessa patienter är att förstärka axonal konduktans över lesionen. Detta skulle visa sig som förbättrad neurologisk funktion som involverar de nedre extremiteterna inklusive gång. Detta är en enkel proof of concept-modell som bevisar verkningsmekanismen för dalfampridin.