Sikkerhet og effekt av Dalfampridin med forsinket frigjøring ved transversell myelitt (relansering)

Fampridin (4-aminopyridin) er en kaliumkanalblokker som har blitt studert siden 1970-tallet for sin effekt på å forsterke ledningsevnen i perifere nerver, potensere nevrotransmitterfrigjøring i muskler og øke postsynaptiske aksjonspotensialer i ryggmargen. Det ble testet under andre nevrologiske tilstander i løpet av de neste to tiårene og ble funnet å ha et begrenset terapeutisk vindu på grunn av stimulering av anfall ved høye doser. Den første randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede studien av fampridin hos 70 pasienter fant signifikante forbedringer i en rekke nevrofysiologiske parametere mens de fikk fampridin sammenlignet med placebo. Siden den gang er minst seks tilleggsstudier på oral fampridin ved multippel sklerose (MS) utført og funnet å ha en betydelig nevrologisk funksjon. Selv om bare en liten forekomst av anfall eller endret mental status ble rapportert i disse studiene, forble bekymringen for at fampridin forårsaker anfall en barriere for aksept av fampridin som en MS-behandling i det generelle nevrologiske samfunnet.

Nylig har Biogen-Idec og Acorda gått sammen i utviklingen av en formulering med forsinket frigjøring av fampridin, dalfampridin, der plasmakonsentrasjoner av stoffet og unngår toksiske doser som fører til anfall. I to kliniske studier har dalfampridin vist seg å være gunstig i to store kohorter av multippel sklerosepasienter med bemerkede forbedringer i gangart og muskelstyrke i nedre ekstremiteter. Anfall ble bare sett i høye doser på 20 mg eller mer, mens fordelene var tydelige ved den godkjente dosen på 10 mg to ganger daglig.

Food and Drug Administration (FDA) godkjente dalfampridin for bruk ved multippel sklerose i 2009 basert på nøkkelstudien som evaluerte gangart ved tidsbestemt 25-fots gange. Omtrent 35–40 % av studiedeltakerne svarte, og denne gruppen forbedret ganghastigheten med omtrent 20 %.

Etterforskerens interesse for dalfampridin er mer snevert fokusert på en undergruppe av pasienter med en demyeliniserende lidelse som er begrenset til ryggmargen, transversus myelitt (TM), var ikke inkludert i noen tidligere humane forsøk med dalfampridin. I motsetning til MS, som rammer hele systemet, påvirker tverrgående myelitt ryggmargen og skåner i stor grad hjernen. Det er ikke forbundet med økt risiko for anfall.

Tverrgående myelitt er definert som en episode med betennelse i ryggmargen som fører til funksjonshemming på nivået av lesjonen og under. De fleste TM-lesjoner treffer bryststrengen og forårsaker svekkelser i nedre ekstremiteter. En enkelt lesjon er årsaken til alle symptomene deres. Målet med å bruke dalfampridin hos disse pasientene er å forsterke aksonal konduktans over lesjonen. Dette vil manifestere seg som forbedret nevrologisk funksjon som involverer underekstremitetene inkludert gang. Dette er en enkel proof of concept-modell som beviser virkningsmekanismen til dalfampridin.