[18F]FLT-PET en tant que biofabricant d'imagerie prédictive des réponses au traitement au régorafénib
Tomographie par émission de positrons à la 3'-désoxy-3'-18F-fluorothymidine ([18F] FLT-PET) pour la prédiction de la réponse au régorafénib chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après tous les traitements standards
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des progrès récents ont été réalisés dans les traitements des patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) grâce à l'introduction d'agents ciblés, notamment le bevacizumab, le cetuximab, le panitumumab et l'aflibercept. De plus, le régorafénib, un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), a été approuvé dans le traitement des patients atteints de CCRm.
Le régorafenib (BAY 73-4506) est un inhibiteur multikinase disponible par voie orale avec une activité contre plusieurs cibles, y compris l'angiogenèse tumorale (VEGFR-1, -2, -3 et TIE-2), l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, et BRAFV600E) et le microenvironnement tumoral (PDGF et FGFR). Le régorafénib a montré des activités antitumorales dans de multiples tumeurs solides et a démontré des résultats d'efficacité significatifs chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales avancées et de cancers colorectaux.
L'étude CORRECT, qui a comparé le régorafénib à un placebo chez des patients atteints d'un CCRm qui ont été traités avec tous les traitements standards, a montré des améliorations de la survie avec des significations statistiques ; SG médiane 6,4 vs 5,0 mois, HR 0,77, p = 0,0052 ; SSP médiane 1,9 vs 1,7 mois, HR 0,49, p<0,000001. Au-delà de ces résultats, la monothérapie au régorafenib a été récemment approuvée pour le traitement des patients atteints de CCRm réfractaires à toutes les thérapies standard.
Cependant, il n'y a encore que quelques biomarqueurs qui ont été établis comme prédictifs des réponses au traitement dans les domaines des traitements pour les patients atteints de CCRm ; Mutations KRAS ou BRAF pour l'absence de réponse aux agents anti-EGFR, cetuximab ou panitumumab. Il n'existe toujours pas de biomarqueur prédictif des réponses au traitement par le bevacizumab, l'aflibercept ou le régorafenib. Les difficultés de recherche de biomarqueurs pour ces agents pourraient provenir des faits suivants ; soit le bevacizumab soit l'aflibercept n'agissent pas directement contre la tumeur elle-même et doivent être associés à des agents cytotoxiques pour montrer leur efficacité ; le régorafenib est un inhibiteur multikinase qui a trop de cibles potentielles.
Au-delà de ces raisons, les modalités d'imagerie peuvent être des candidats fascinants et alternatifs pour les biomarqueurs prédictifs des réponses au traitement. Les études d'imagerie anatomique conventionnelles telles que la tomodensitométrie (TDM) peuvent difficilement prédire les réponses au traitement plus tôt, et le RECIST utilisant des tomodensitogrammes, qui est largement utilisé pour mesurer les réponses au traitement, pourrait avoir plusieurs limites pour la mesure de l'efficacité des agents ciblés tels que nécrose kystique sans retrait tumoral. Dans l'étude CORRECT, le taux de réponse global selon RECIST n'était que de 1 %, bien que les taux de stabilisation de la maladie aient atteint 40 %, ce qui pourrait être un bon exemple des limites de l'étude RECIST utilisant des études d'imagerie anatomique conventionnelles pour l'évaluation de la réponse du régorafenib .
Parmi les études d'imagerie, les TEP sont des outils utiles pour la mesure non invasive des changements fonctionnels après traitement avec des agents ciblés, et [18F]FLT-PET est un outil potentiellement utile pour la prédiction précoce des réponses au traitement car il peut détecter des changements précoces de la prolifération cellulaire en utilisant [ 18F]FLT (fluorothymidine), un substitut radiotraçable de la thymidine qui est essentiel à la synthèse de l'ADN. Plusieurs études ont rapporté que [18F]FLT-PET peut permettre une évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie, y compris des agents ciblés. Il y a également eu un rapport selon lequel [18F]FLT-PET pourrait prédire les réponses au traitement des inhibiteurs de BRAF dans le modèle de xénogreffe du cancer colorectal ; le régorafénib a également un effet inhibiteur sur BRAF.
Par conséquent, les chercheurs ont planifié cette étude en partant de l'hypothèse que [18F]FLT-PET pourrait être utile pour identifier un sous-groupe de patients atteints de CCRm présentant une réponse clinique au régorafenib.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Songpa
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Seoul, Songpa, Corée, République de, 138736
- Asan Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement.
- Progression après 3 chimiothérapies cytotoxiques actives incluant fluoropyrimidines, oxaliplatine et irinotécan pendant ou dans les 6 mois suivant leurs administrations avec ou sans agents ciblés (bevacizumab ou cetuximab).
- Lésion(s) extrahépatique(s) mesurable(s) par RECIST 1.1.
- Maladie métastatique non résécable.
- Âge supérieur à 20 ans.
- Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
- Statut de performance ECOG de 1 ou moins.
- Fonctions organiques adéquates.
- Être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
- Donner un consentement éclairé écrit avant les procédures de dépistage spécifiques à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans préjudice.
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate depuis la signature du formulaire IC jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par le régorafenib.
- Métastases limitées au foie.
- Incapacité à effectuer des études d'imagerie [18F]FLT et [18F]FDG-PET en raison d'une incapacité physique ou de la claustrophobie.
- - Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer superficiel de la vessie (pTis et pT1) et du cancer de la thyroïde traité curativement de tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, confirmé histologiquement, non réséqué et sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord du chercheur principal en chef.
- Métastases incontrôlées du SNC.
- Une radiothérapie antérieure serait autorisée, mais des lésions évaluables non irradiées devraient être présentes au début de l'étude.
- Hypertension non contrôlée (>150/90 mmHg) malgré une prise en charge optimale ; les médicaments antihypertenseurs pour abaisser la tension artérielle avant l'entrée dans l'étude seraient autorisés.
- Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
- Angor instable, angor d'apparition récente dans les 3 mois ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
- Thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 6 mois.
- Infections concomitantes graves ou maladie non maligne.
- Cirrhose du foie ≥ classe Child-Pugh B.
- Hépatite B ou C active, ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale.
- Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
- Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
- Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
- Preuve actuelle d'hémorragie gastro-intestinale importante ou d'obstruction (imminente).
- Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
- Protéinurie ≥ 3+ dans l'analyse d'urine de routine ; dans ce cas, les protéines totales dans le recueil d'urine de 24 heures doivent être mesurées et l'accumulation est autorisée si les protéines totales < 3,5 g/jour.
- Enceinte de sujets allaitants. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.
- Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
- Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 connus pour diminuer le métabolisme du régorafénib (kétoconazole, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital).
- Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Regorafenib et FLT-PET
Après vérification de l'éligibilité à l'entrée dans l'étude, les patients seront programmés pour effectuer des scans [18F]FLT-PET avant et le 21e jour suivant l'administration du régorafenib.
Le régorafénib sera administré à raison de 160 mg/jour par voie orale du jour 1 au jour 21 après une pause de 7 jours, qui consiste en 4 semaines en 1 cycle.
Le traitement sera répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
Une évaluation standard de la réponse anatomique sera effectuée toutes les 8 semaines (sans tenir compte des cycles ou des horaires de chimiothérapie).
Une TEP-[18F]FDG supplémentaire sera effectuée avant le traitement et à 8 semaines (une seule fois au moment de l'évaluation de la première réponse).
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Le régorafénib sera administré à raison de 160 mg/jour par voie orale du jour 1 au jour 21 après une pause de 7 jours, qui comprend 4 semaines en 1 cycle.
Le traitement sera répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
Autres noms:
[18F]FLT-PET scans avant et le 21e jour suivant l'administration du régorafénib.
Le [18F]FDG-PET sera réalisé avant le traitement et 21 jours après le traitement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la réponse précoce par tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/CT) au 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) au jour 21 du régorafénib par rapport au taux de réponse du CT RECIST à 8 semaines
Délai: Le régorafénib a été administré par voie orale à la dose de 160 mg/jour les jours 1 à 21 après une pause de 7 jours, chaque cycle durant 4 semaines. Le traitement a été répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
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L'évaluation de la réponse à l'aide de la TEP/CT au 18F-FDG était basée sur le PERCIST 1.0. La valeur maximale de SUV corrigée pour la masse maigre (SULpeak) a été mesurée à partir de la tumeur la plus chaude à chaque instant. Pour qu'une tumeur soit mesurable au départ, le SULpeak dans la lésion cible était supérieur ou égal à 1,5 fois le SUL moyen dans le volume sphérique d'intérêt de 3 cm de diamètre plus deux fois son écart type du foie. Le pourcentage de changement de SULpeak dans la lésion cible mesurable a été calculé comme suit : 100 × (SULpeak jour 21-SULpeak baseline)/SULpeak baseline. Lorsqu'une lésion non cible présentait des réponses différentes de celles de la lésion cible mesurable, nous avons utilisé la réponse globale en tenant compte à la fois des réponses cible et non cible, comme décrit précédemment. Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) par tomodensitométrie à 8 semaines. |
Le régorafénib a été administré par voie orale à la dose de 160 mg/jour les jours 1 à 21 après une pause de 7 jours, chaque cycle durant 4 semaines. Le traitement a été répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
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Évaluation de la réponse précoce à l'aide de la tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/CT) à la 3'-désoxy-3'-18F-fluorothymidine (18F-FLT) au jour 21 du régorafénib par rapport au taux de réponse du CT RECIST à 8 semaines
Délai: Le régorafénib a été administré par voie orale à la dose de 160 mg/jour les jours 1 à 21 après une pause de 7 jours, chaque cycle durant 4 semaines. Le traitement a été répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
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La réponse TEP du 18F-FLT a été évaluée à l'aide du SUVmax. Le pourcentage de changement de SUVmax dans la lésion cible a été calculé comme suit : 100 × (SUVmax jour 21-SUVmax baseline)/SUVmax baseline. Les non-répondeurs à la TEP/TDM 18F-FLT ont été définis comme ceux présentant une diminution du SUVmax <10,6 % ou de nouvelles lésions lors d'un examen de suivi. Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) par tomodensitométrie à 8 semaines. |
Le régorafénib a été administré par voie orale à la dose de 160 mg/jour les jours 1 à 21 après une pause de 7 jours, chaque cycle durant 4 semaines. Le traitement a été répété toutes les 4 semaines et poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.
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Résultats de survie selon la réponse TEP/CT au 18F-FLT et au 18F-FDG au jour 21 du régorafénib et RECIST au scanner à 8 semaines de régorafénib
Délai: Quelle que soit la raison de l'arrêt, tous les sujets seront suivis pour survivre jusqu'à ce que le décès soit documenté, à l'exception de ceux qui retirent spécifiquement leur consentement au suivi.
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Quelle que soit la raison de l'arrêt, tous les sujets seront suivis pour survivre jusqu'à ce que le décès soit documenté, à l'exception de ceux qui retirent spécifiquement leur consentement au suivi.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la réponse par RECIST 1.1
Délai: jusqu'à 1 an, effectué avant le traitement et toutes les 8 semaines pendant le traitement de l'étude
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Toutes les lésions mesurables jusqu'à un maximum de 2 lésions par organe et 5 lésions au total, représentatives de tous les organes impliqués, doivent être identifiées comme lésions cibles et enregistrées et mesurées au départ et toutes les 8 semaines.
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jusqu'à 1 an, effectué avant le traitement et toutes les 8 semaines pendant le traitement de l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Yong Sang Hong, M.D., Ph.D., Asan Medical Center
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pinter T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. doi: 10.1056/NEJMoa0805019.
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- FLT-PET-regorafenib
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