[18F] レゴラフェニブに対する治療反応の予測画像バイオメーカーとしての FLT-PET

最近、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アフリベルセプトなどの標的薬剤の導入により、転移性結腸直腸がん（mCRC）患者の治療が進歩しました。 さらに、新しいチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるレゴラフェニブが、mCRC患者の治療に承認されました。

レゴラフェニブ (BAY 73-4506) は、腫瘍血管新生 (VEGFR-1、-2、-3、TIE-2)、発癌 (KIT、RET、RAF-1、BRAF、 BRAFV600E）、腫瘍微小環境（PDGF および FGFR）。 レゴラフェニブは複数の固形腫瘍において抗腫瘍活性を示し、進行性消化管間質腫瘍および結腸直腸がんの患者において顕著な有効性を示しました。

すべての標準治療を受けたmCRC患者を対象にレゴラフェニブとプラセボを比較した正しい研究では、統計的に有意な生存率の改善が示された。 OS 中央値 6.4 か月 vs 5.0 か月、HR 0.77、p=0.0052。 PFS 中央値 1.9 対 1.7 か月、HR 0.49、p<0.000001。 これらの結果に加えて、レゴラフェニブ単独療法は、標準治療のすべてに抵抗性である mCRC 患者の治療に最近承認されました。

しかし、mCRC患者の治療分野において治療反応を予測するものとして確立されているバイオマーカーはまだわずかしかありません。抗EGFR剤、セツキシマブまたはパニツムマブに対する反応の欠如のためのKRASまたはBRAF変異。 ベバシズマブ、アフリベルセプト、またはレゴラフェニブに対する治療反応を予測するバイオマーカーはまだ存在していません。 これらの薬剤のバイオマーカーを探索する際の困難は、次のような事実に起因している可能性があります。ベバシズマブまたはアフリベルセプトは腫瘍自体に対して直接作用しないため、有効性を示すためには細胞傷害性薬剤と組み合わせる必要があります。レゴラフェニブは、潜在的な標的が多すぎるマルチキナーゼ阻害剤です。

これらの理由に加えて、画像診断法は、治療反応を予測するバイオマーカーの魅力的な代替候補となる可能性があります。 コンピューター断層撮影 (CT) スキャンなどの従来の解剖学的画像研究では、治療反応を早期に予測することはほとんどできません。また、治療反応の測定に広く使用されている CT スキャンを使用した RECIST には、標的薬剤の有効性の測定にいくつかの制限がある可能性があります。腫瘍縮小を伴わない嚢胞性壊死。 CORRECT 研究では、RECIST による全体の奏効率はわずか 1% でしたが、疾患安定化率は最大 40% でした。これは、レゴラフェニブの奏効評価に従来の解剖学的画像研究を使用した RECIST の限界を示す良い例となる可能性があります。 。

画像研究の中でも、PET スキャンは、標的薬剤による治療後の機能的変化を非侵襲的に測定するための有用なツールであり、[18F]FLT-PET は、 18F]FLT (フルオロチミジン)、DNA 合成に必須のチミジンの放射線追跡可能な代替品。 [18F]FLT-PET により、標的薬剤を含む化学療法に対する反応を早期に評価できる可能性があることが、いくつかの研究で報告されています。 [18F]FLT-PET が結腸直腸癌異種移植モデルにおける BRAF 阻害剤の治療反応を予測できるという報告もあります。レゴラフェニブには BRAF に対する阻害効果もあります。

したがって、研究者らは、[18F]FLT-PET がレゴラフェニブに対して臨床反応性のある mCRC 患者のサブグループを特定するのに役立つ可能性があるという仮説を立ててこの研究を計画しました。