[18F]FLT-PET als prädiktiver bildgebender Biomacher für Behandlungsreaktionen auf Regorafenib

Durch die Einführung zielgerichteter Wirkstoffe wie Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab und Aflibercept wurden in jüngster Zeit Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) erzielt. Darüber hinaus wurde Regorafenib, ein neuerer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), für die Behandlung von mCRC-Patienten zugelassen.

Regorafenib (BAY 73-4506) ist ein oral verfügbarer Multikinase-Inhibitor mit Aktivität gegen mehrere Ziele, einschließlich Tumorangiogenese (VEGFR-1, -2, -3 und TIE-2), Onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, und BRAFV600E) und die Tumormikroumgebung (PDGF und FGFR). Regorafenib zeigte Antitumorwirkung bei mehreren soliden Tumoren und zeigte signifikante Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren und Darmkrebs.

Die CORRECT-Studie, die Regorafenib mit Placebo bei mCRC-Patienten verglich, die mit allen Standardbehandlungen behandelt wurden, zeigte Überlebensverbesserungen mit statistischer Signifikanz; mittleres OS 6,4 vs. 5,0 Monate, HR 0,77, p=0,0052; mittleres PFS 1,9 vs. 1,7 Monate, HR 0,49, p<0,000001. Darüber hinaus wurde die Regorafenib-Monotherapie kürzlich für die Behandlung von mCRC-Patienten zugelassen, die auf alle Standardtherapien refraktär waren.

Es gibt jedoch immer noch nur wenige Biomarker, die sich als prädiktiv für das Ansprechen auf die Behandlung im Bereich der Behandlung von mCRC-Patienten erwiesen haben; KRAS- oder BRAF-Mutationen aufgrund fehlender Reaktionen auf Anti-EGFR-Wirkstoffe, Cetuximab oder Panitumumab. Es gibt noch keinen Biomarker, der das Ansprechen auf die Behandlung mit Bevacizumab, Aflibercept oder Regorafenib vorhersagen könnte. Die Schwierigkeiten bei der Suche nach Biomarkern für diese Wirkstoffe könnten auf folgende Fakten zurückzuführen sein: entweder Bevacizumab oder Aflibercept wirken nicht direkt gegen den Tumor selbst und sollten mit zytotoxischen Wirkstoffen kombiniert werden, um Wirksamkeit zu zeigen; Regorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, der zu viele potenzielle Angriffspunkte hat.

Darüber hinaus können bildgebende Verfahren faszinierende und alternative Kandidaten für prädiktive Biomarker für Behandlungsreaktionen sein. Herkömmliche anatomische Bildgebungsstudien wie Computertomographie (CT)-Scans können die Behandlungsreaktionen kaum früher vorhersagen, und der RECIST unter Verwendung von CT-Scans, der häufig zur Messung von Behandlungsreaktionen verwendet wird, weist möglicherweise mehrere Einschränkungen bei der Messung der Wirksamkeit gezielter Wirkstoffe auf, z Zystische Nekrose ohne Tumorschrumpfung. In der CORRECT-Studie betrug die Gesamtansprechrate laut RECIST nur 1 %, obwohl die Rate der Krankheitsstabilisierung bis zu 40 % betrug, was ein gutes Beispiel für die Einschränkungen von RECIST bei der Verwendung herkömmlicher anatomischer Bildgebungsstudien zur Bewertung des Ansprechens von Regorafenib sein könnte .

Unter den Bildgebungsstudien sind PET-Scans nützliche Werkzeuge für die nichtinvasive Messung funktioneller Veränderungen nach der Behandlung mit gezielten Wirkstoffen, und [18F]FLT-PET ist möglicherweise ein nützliches Werkzeug für die frühere Vorhersage von Behandlungsreaktionen, da es frühere Veränderungen der Zellproliferation mithilfe von [18F]FLT-PET erkennen kann. 18F]FLT (Fluorothymidin), ein radioaktiv nachweisbarer Ersatz für Thymidin, das für die DNA-Synthese essentiell ist. In mehreren Studien wurde berichtet, dass [18F]FLT-PET eine frühzeitige Beurteilung des Ansprechens auf eine Chemotherapie, einschließlich zielgerichteter Wirkstoffe, ermöglichen könnte. Es gab auch einen Bericht, dass [18F]FLT-PET die Behandlungsreaktionen von BRAF-Inhibitoren im Xenotransplantatmodell für Darmkrebs vorhersagen könnte; Regorafenib hat auch eine hemmende Wirkung auf BRAF.

Daher haben die Forscher diese Studie mit der Hypothese geplant, dass [18F]FLT-PET zur Identifizierung einer Untergruppe von mCRC-Patienten mit klinischem Ansprechen auf Regorafenib nützlich sein könnte.