[18F]FLT-PET som en biotillverkare för prediktiv bildbehandling av behandlingssvar på regorafenib

Nya framsteg har gjorts i behandlingen av patienter med metastaserad kolorektal cancer (mCRC) på grund av introduktionen av riktade medel, som inkluderade bevacizumab, cetuximab, panitumumab och aflibercept. Och dessutom har regorafenib, en nyare tyrosinkinashämmare (TKI), godkänts i behandlingen för mCRC-patienter.

Regorafenib (BAY 73-4506) är en oralt tillgänglig multikinashämmare med aktivitet mot flera mål, inklusive tumörangiogenes (VEGFR-1, -2, -3 och TIE-2), onkogenes (KIT, RET, RAF-1, BRAF, och BRAFV600E), och tumörmikromiljö (PDGF och FGFR). Regorafenib har visat antitumöraktivitet i flera solida tumörer och visat signifikanta effektresultat hos patienter med avancerade gastrointestinala stromala tumörer och kolorektal cancer.

Den KORREKT studien, som jämförde regorafenib vs placebo hos mCRC-patienter som har behandlats med all standardbehandling, visade överlevnadsförbättringar med statistisk signifikans; median OS 6,4 vs 5,0 månader, HR 0,77, p=0,0052; median PFS 1,9 vs 1,7 månader, HR 0,49, p<0,000001. Ovanför dessa resultat har regorafenib monoterapi nyligen godkänts för behandling av mCRC-patienter som har varit refraktära mot alla standardterapier.

Det finns dock fortfarande bara ett fåtal biomarkörer som har fastställts som prediktiva för behandlingssvar inom behandlingsfälten för mCRC-patienter; KRAS- eller BRAF-mutationer för avsaknaden av svar på anti-EGFR-medel, cetuximab eller panitumumab. Det har fortfarande inte funnits någon biomarkör som skulle kunna förutsäga behandlingssvar på bevacizumab, aflibercept eller regorafenib. Svårigheterna med att söka efter biomarkörer för dessa medel kan komma från fakta som följer; antingen bevacizumab eller aflibercept verkar inte direkt mot själva tumören och bör kombineras med cytotoxiska medel för att visa effekt; regorafenib är en multikinashämmare som har för många potentiella mål.

Ovanför dessa skäl kan avbildningsmodaliteter vara fascinerande och alternativa kandidater för prediktiva biomarkörer för behandlingssvar. Konventionella anatomiska avbildningsstudier som datortomografi (CT) kan knappast förutsäga behandlingssvaren tidigare, och RECIST som använder datortomografi, som används allmänt för att mäta behandlingssvar, kan ha flera begränsningar för mätning av effekt från riktade medel som t.ex. cystisk nekros utan tumörkrympning. I CORRECT-studien var den totala svarsfrekvensen av RECIST endast 1 %, även om frekvensen för sjukdomsstabilisering var upp till 40 %, vilket kan vara ett bra exempel på begränsningarna hos RECIST med användning av konventionella anatomiska avbildningsstudier för svarsutvärdering av regorafenib .

Bland avbildningsstudier är PET-skanningar användbara verktyg för icke-invasiv mätning av funktionella förändringar efter behandling med riktade medel, och [18F]FLT-PET är potentiellt användbart verktyg för tidigare förutsägelse av behandlingssvar eftersom det kan upptäcka tidigare förändringar av cellulär proliferation med hjälp av [ 18F]FLT (fluortymidin), ett radiospårbart substitut för tymidin som är väsentligt för DNA-syntes. Flera studier har rapporterats att [18F]FLT-PET kan möjliggöra en tidig bedömning av svaret på kemoterapi inklusive målinriktade medel. Det har också funnits en rapport om att [18F]FLT-PET kunde förutsäga behandlingssvar av BRAF-hämmare i xenograftmodellen för kolorektal cancer; regorafenib har också en hämmande effekt på BRAF.

Därför har utredarna planerat denna studie med hypotesen att [18F]FLT-PET kan vara användbar för att identifiera en undergrupp av mCRC-patienter med klinisk lyhördhet för regorafenib.