[18F]FLT-PET som en prediktiv billeddannende bioprodusent av behandlingsresponser på regorafenib

Nylige fremskritt har blitt gjort i behandlingene for pasienter med metastatisk kolorektal kreft (mCRC) på grunn av introduksjonen av målrettede midler, som inkluderte bevacizumab, cetuximab, panitumumab og aflibercept. Og i tillegg er regorafenib, en nyere tyrosinkinasehemmer (TKI), godkjent i behandlingen for mCRC-pasientene.

Regorafenib (BAY 73-4506) er en oralt tilgjengelig multikinasehemmer med aktivitet mot flere mål, inkludert tumorangiogenese (VEGFR-1, -2, -3 og TIE-2), onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, og BRAFV600E), og tumormikromiljø (PDGF og FGFR). Regorafenib har vist antitumoraktivitet i flere solide svulster, og har vist signifikante effektutfall hos pasienter med avanserte gastrointestinale stromale svulster og kolorektal kreft.

Den KORREKT studien, som sammenlignet regorafenib vs placebo hos mCRC-pasienter som har blitt behandlet med all standardbehandling, viste overlevelsesforbedringer med statistisk signifikans; median OS 6,4 vs 5,0 måneder, HR 0,77, p=0,0052; median PFS 1,9 vs 1,7 måneder, HR 0,49, p<0,000001. Over disse resultatene har regorafenib monoterapi nylig blitt godkjent for behandling av mCRC-pasienter som har vært refraktære overfor alle standardbehandlinger.

Imidlertid er det fortsatt bare noen få biomarkører som er etablert som prediktive for behandlingsresponser innen behandlingsfelt for mCRC-pasienter; KRAS- eller BRAF-mutasjoner for mangel på respons på anti-EGFR-midler, cetuximab eller panitumumab. Det har fortsatt ikke vært noen biomarkør som kan forutsi behandlingsrespons på bevacizumab, aflibercept eller regorafenib. Vanskelighetene med å søke etter biomarkører for disse midlene kan komme fra fakta som følger; enten bevacizumab eller aflibercept virker ikke direkte mot selve svulsten og bør kombineres med cellegift for å vise effekt; regorafenib er en multikinasehemmer som har for mange potensielle mål.

Ovenfor disse årsakene kan avbildningsmodaliteter være fascinerende og alternative kandidater for prediktive biomarkører for behandlingsresponser. Konvensjonelle anatomiske avbildningsstudier som computertomografi (CT) kan neppe forutsi behandlingsresponsene tidligere, og RECIST som bruker CT-skanninger, som er mye brukt for måling av behandlingsresponser, kan ha flere begrensninger for måling av effekt fra målrettede midler som f.eks. cystisk nekrose uten svulstkrymping. I CORRECT-studien var total responsrate av RECIST bare 1 %, selv om ratene for sykdomsstabilisering var opptil 40 %, noe som kan være et godt eksempel på begrensningene til RECIST ved bruk av konvensjonelle anatomiske avbildningsstudier for responsevaluering av regorafenib .

Blant avbildningsstudier er PET-skanninger nyttige verktøy for ikke-invasiv måling av funksjonelle endringer etter behandling med målrettede midler, og [18F]FLT-PET er potensielt nyttig verktøy for tidligere prediksjon av behandlingsresponser fordi det kan oppdage tidligere endringer i cellulær spredning ved bruk av [ 18F]FLT (fluortymidin), en radiosporbar erstatning for tymidin som er avgjørende for DNA-syntese. Flere studier er rapportert at [18F]FLT-PET kan tillate en tidlig vurdering av responsen på kjemoterapi inkludert målrettede midler. Det har også vært en rapport om at [18F]FLT-PET kunne forutsi behandlingsresponser av BRAF-hemmere i kolorektal kreft xenograft-modellen; regorafenib har også en hemmende effekt på BRAF.

Derfor har etterforskerne planlagt denne studien med en hypotese om at [18F]FLT-PET kan være nyttig for å identifisere en undergruppe av mCRC-pasienter med klinisk respons på regorafenib.