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[18F] FLT-PET come biomaker di imaging predittivo delle risposte terapeutiche a Regorafenib

10 giugno 2024 aggiornato da: Yong Sang Hong, Asan Medical Center

Tomografia a emissione di positroni con 3'-deossi-3'-18F-fluorotimidina ([18F] FLT-PET) per la previsione della risposta a Regorafenib nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico che hanno progredito dopo tutte le terapie standard

Regorafenib è approvato nel trattamento dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico che sono progrediti dopo le terapie standard, tuttavia non esiste un biomarcatore predittivo. I ricercatori hanno progettato questo studio per indagare se [18F]FLT-PET potrebbe svolgere un ruolo come biomarcatore di imaging predittivo delle risposte al trattamento con regorafenib.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sono stati compiuti recenti progressi nei trattamenti per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) grazie all'introduzione di agenti mirati, che includevano bevacizumab, cetuximab, panitumumab e aflibercept. Inoltre, regorafenib, un nuovo inibitore della tirosin-chinasi (TKI), è stato approvato nel trattamento dei pazienti affetti da mCRC.

Regorafenib (BAY 73-4506) è un inibitore multichinasi disponibile per via orale con attività contro bersagli multipli, tra cui angiogenesi tumorale (VEGFR-1, -2, -3 e TIE-2), oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, e BRAFV600E) e microambiente tumorale (PDGF e FGFR). Regorafenib ha mostrato attività antitumorali in più tumori solidi e ha dimostrato risultati di efficacia significativi nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati e tumori del colon-retto.

Lo studio CORRECT, che ha confrontato regorafenib vs placebo in pazienti affetti da mCRC che sono stati trattati con tutti i trattamenti standard, ha mostrato miglioramenti della sopravvivenza con significatività statistica; OS mediana 6,4 vs 5,0 mesi, HR 0,77, p=0,0052; PFS mediana 1,9 vs 1,7 mesi, HR 0,49, p<0,000001. Oltre a questi risultati, la monoterapia con regorafenib è stata recentemente approvata per il trattamento di pazienti affetti da mCRC refrattari a tutte le terapie standard.

Tuttavia, ci sono ancora solo pochi biomarcatori che sono stati stabiliti come predittivi delle risposte al trattamento nei campi dei trattamenti per i pazienti affetti da mCRC; Mutazioni KRAS o BRAF per la mancanza di risposte agli agenti anti-EGFR, cetuximab o panitumumab. Non esiste ancora alcun biomarcatore che possa essere predittivo delle risposte al trattamento con bevacizumab, aflibercept o regorafenib. Le difficoltà nella ricerca di biomarcatori per questi agenti potrebbero derivare dai seguenti fatti; bevacizumab o aflibercept non agiscono direttamente contro il tumore stesso e devono essere combinati con agenti citotossici per dimostrarne l'efficacia; regorafenib è un inibitore della multichinasi che ha troppi potenziali bersagli.

Al di sopra di questi motivi, le modalità di imaging possono essere candidati affascinanti e alternativi per i biomarcatori predittivi delle risposte al trattamento. Gli studi convenzionali di imaging anatomico come le scansioni di tomografia computerizzata (TC) difficilmente possono prevedere le risposte al trattamento in anticipo e il RECIST che utilizza le scansioni TC, che è ampiamente utilizzato per la misurazione delle risposte al trattamento, potrebbe avere diverse limitazioni per la misurazione dell'efficacia di agenti mirati come necrosi cistica senza restringimento del tumore. Nello studio CORRECT, il tasso di risposta globale di RECIST era solo dell'1%, sebbene i tassi di stabilizzazione della malattia arrivassero fino al 40%, il che potrebbe essere un buon esempio dei limiti del RECIST utilizzando studi di imaging anatomico convenzionali per la valutazione della risposta di regorafenib .

Tra gli studi di imaging, le scansioni PET sono strumenti utili per la misurazione non invasiva dei cambiamenti funzionali dopo il trattamento con agenti mirati e [18F]FLT-PET è uno strumento potenzialmente utile per la previsione precoce delle risposte al trattamento perché può rilevare i cambiamenti precedenti della proliferazione cellulare utilizzando [ 18F]FLT (fluorotimidina), un sostituto radiotracciabile della timidina, essenziale per la sintesi del DNA. Diversi studi hanno riportato che [18F]FLT-PET può consentire una valutazione precoce della risposta alla chemioterapia, compresi gli agenti mirati. C'è stato anche un rapporto secondo cui [18F] FLT-PET potrebbe prevedere le risposte al trattamento degli inibitori di BRAF nel modello di xenotrapianto del cancro del colon-retto; regorafenib ha anche un effetto inibitorio su BRAF.

Pertanto, i ricercatori hanno pianificato questo studio con l'ipotesi che [18F]FLT-PET potrebbe essere utile per identificare un sottogruppo di pazienti affetti da mCRC con risposta clinica al regorafenib.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

68

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

20 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente.
  2. Progressione dopo 3 chemioterapie citotossiche attive comprendenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan durante o entro 6 mesi dalla loro somministrazione con o senza agenti mirati (bevacizumab o cetuximab).
  3. Lesioni extraepatiche misurabili secondo RECIST 1.1.
  4. Malattia metastatica non resecabile.
  5. Età superiore ai 20 anni.
  6. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
  7. Performance status ECOG di 1 o inferiore.
  8. Adeguate funzioni degli organi.
  9. Essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio.
  10. Fornire il consenso informato scritto prima delle procedure di screening specifiche dello studio, con la consapevolezza che il paziente ha il diritto di ritirare lo studio in qualsiasi momento, senza pregiudizio.
  11. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del modulo IC fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

  1. Precedente trattamento con regorafenib.
  2. Metastasi limitate al fegato.
  3. Incapacità di eseguire studi di imaging [18F]FLT e [18F]FDG-PET a causa di incapacità fisica o claustrofobia.
  4. - Storia concomitante o precedente di un altro tumore primario nei 3 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma superficiale della vescica (pTis e pT1) e carcinoma tiroideo trattato in modo curativo di qualsiasi stadio. Concorrente, confermato istologicamente, carcinoma tiroideo non resecato senza metastasi a distanza potrebbe essere consentito con l'accordo del ricercatore capo principale.
  5. Metastasi incontrollate del SNC.
  6. Sarebbe consentita una precedente radioterapia, ma all'ingresso nello studio dovrebbero essere presenti lesioni valutabili non irradiate.
  7. Ipertensione non controllata (>150/90 mmHg) nonostante una gestione ottimale; sarebbero consentiti farmaci antipertensivi per l'abbassamento della pressione arteriosa prima dell'ingresso nello studio.
  8. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2.
  9. Angina instabile, angina di nuova insorgenza entro 3 mesi o storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  10. Tromboembolia arteriosa o venosa entro 6 mesi.
  11. Gravi infezioni concomitanti o malattie non maligne.
  12. Cirrosi epatica ≥ classe Child-Pugh B.
  13. Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale.
  14. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
  15. - Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
  16. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
  17. Prove attuali di sanguinamento gastrointestinale significativo o ostruzione (imminente).
  18. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado ≥ 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
  19. Proteinuria ≥ 3+ nell'analisi delle urine di routine; in questo caso, dovrebbe essere misurata la proteina totale nella raccolta delle urine delle 24 ore e l'accumulo è consentito se la proteina totale < 3,5 g/die.
  20. Gravidanza di soggetti in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi al test di gravidanza entro 7 giorni e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.
  21. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
  22. Uso di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 noti per ridurre il metabolismo di regorafenib (ketoconazolo, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital).
  23. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Diagnostico
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Regorafenib e FLT-PET
Dopo aver verificato l'idoneità per l'ingresso nello studio, i pazienti verranno programmati per eseguire scansioni [18F]FLT-PET prima e il 21° giorno dalla somministrazione di regorafenib. Regorafenib verrà somministrato 160 mg/die somministrati per via orale dal giorno 1 al giorno 21 dopo una pausa di 7 giorni, che consiste in 4 settimane come 1 ciclo. Il trattamento verrà ripetuto ogni 4 settimane e continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente. La valutazione della risposta anatomica standard verrà eseguita ogni 8 settimane (indipendentemente dai cicli o dai programmi di chemioterapia). Ulteriori [18F]FDG-PET verranno eseguite prima del trattamento e dopo 8 settimane (solo una volta al momento della valutazione della prima risposta).
Droga: Regorafenib
Regorafenib verrà somministrato alla dose di 160 mg/giorno somministrati per via orale dal giorno 1 al giorno 21 dopo una pausa di 7 giorni, che consiste in 4 settimane come 1 ciclo. Il trattamento verrà ripetuto ogni 4 settimane e proseguito fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al rifiuto del paziente.
Altri nomi:
  • Stivarga
Test diagnostico: [18F]FLT-PET
[18F]Scansioni FLT-PET prima e il 21° giorno dalla somministrazione di regorafenib.
Test diagnostico: [18F]FDG-PET
La [18F]FDG-PET verrà eseguita prima del trattamento e 21 giorni dopo il trattamento.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della risposta precoce mediante tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) con fluorodesossiglucosio (18F-FDG) al giorno 21 di Regorafenib rispetto al tasso di risposta di CT RECIST a 8 settimane
Lasso di tempo: Regorafenib è stato somministrato per via orale alla dose di 160 mg/die nei giorni da 1 a 21 dopo una pausa di 7 giorni, con ciascun ciclo della durata di 4 settimane. Il trattamento è stato ripetuto ogni 4 settimane e continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al rifiuto del paziente.

La valutazione della risposta utilizzando la PET/CT con 18F-FDG si è basata sul PERCIST 1.0. Il valore SUV di picco corretto per la massa corporea magra (SULpeak) è stato misurato dal singolo tumore più caldo in ciascun momento. Affinché un tumore fosse misurabile al basale, il picco SUL nella lesione target era maggiore o uguale a 1,5 volte il SUL medio nel volume sferico di interesse di 3 cm di diametro più due volte la sua deviazione standard del fegato. La percentuale di variazione del SULpeak nella lesione target misurabile è stata calcolata come segue: 100×(SULpeak giorno 21-SULpeak basale)/SULpeak basale. Quando una lesione non target ha mostrato risposte diverse rispetto alla lesione target misurabile, abbiamo utilizzato la risposta complessiva considerando sia la risposta target che quella non target come descritto in precedenza.

Criteri di valutazione per risposta nei criteri per tumori solidi (RECIST v1.1) mediante scansioni TC a 8 settimane.
Regorafenib è stato somministrato per via orale alla dose di 160 mg/die nei giorni da 1 a 21 dopo una pausa di 7 giorni, con ciascun ciclo della durata di 4 settimane. Il trattamento è stato ripetuto ogni 4 settimane e continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al rifiuto del paziente.
Valutazione della risposta precoce mediante tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) con 3'-deossi-3'-18F-fluorotimidina (18F-FLT) al giorno 21 di Regorafenib rispetto al tasso di risposta di CT RECIST a 8 settimane
Lasso di tempo: Regorafenib è stato somministrato per via orale alla dose di 160 mg/die nei giorni da 1 a 21 dopo una pausa di 7 giorni, con ciascun ciclo della durata di 4 settimane. Il trattamento è stato ripetuto ogni 4 settimane e continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al rifiuto del paziente.

La risposta PET di 18F-FLT è stata valutata utilizzando il SUVmax. La percentuale di variazione di SUVmax nella lesione target è stata calcolata come segue: 100 ×(SUVmax giorno 21-SUVmax basale)/SUVmax basale. I non-responder alla PET/CT 18F-FLT sono stati definiti come quelli con una diminuzione del SUVmax <10,6% o nuove lesioni ad una scansione di follow-up.

Criteri di valutazione per risposta nei criteri per tumori solidi (RECIST v1.1) mediante scansioni TC a 8 settimane.
Regorafenib è stato somministrato per via orale alla dose di 160 mg/die nei giorni da 1 a 21 dopo una pausa di 7 giorni, con ciascun ciclo della durata di 4 settimane. Il trattamento è stato ripetuto ogni 4 settimane e continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al rifiuto del paziente.
Esiti di sopravvivenza secondo la risposta PET/CT 18F-FLT e 18F-FDG al giorno 21 di Regorafenib e RECIST sulla CT a 8 settimane di Regorafenib
Lasso di tempo: Indipendentemente dal motivo dell'interruzione, tutti i soggetti saranno seguiti per la sopravvivenza fino alla documentazione della morte, ad eccezione di coloro che ritirano espressamente il consenso al follow-up.
Indipendentemente dal motivo dell'interruzione, tutti i soggetti saranno seguiti per la sopravvivenza fino alla documentazione della morte, ad eccezione di coloro che ritirano espressamente il consenso al follow-up.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della risposta da parte di RECIST 1.1
Lasso di tempo: fino a 1 anno, eseguito prima del trattamento e ogni 8 settimane durante il trattamento in studio
Tutte le lesioni misurabili fino a un massimo di 2 lesioni per organo e 5 lesioni in totale, rappresentative di tutti gli organi coinvolti, devono essere identificate come lesioni bersaglio e registrate e misurate al basale e ogni 8 settimane.
fino a 1 anno, eseguito prima del trattamento e ogni 8 settimane durante il trattamento in studio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Asan Medical Center

Investigatori

  • Investigatore principale: Yong Sang Hong, M.D., Ph.D., Asan Medical Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 luglio 2014

Completamento primario (Effettivo)

10 agosto 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

30 aprile 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 giugno 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 giugno 2014

Primo Inserito (Stimato)

26 giugno 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 ottobre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 giugno 2024

Ultimo verificato

1 giugno 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • FLT-PET-regorafenib

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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