[18F]FLT-PET som en prædiktiv billeddannende bioproducent af behandlingsresponser på regorafenib

For nylig er der gjort fremskridt i behandlingen af ​​patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) på grund af introduktionen af ​​målrettede midler, som inkluderede bevacizumab, cetuximab, panitumumab og aflibercept. Og derudover er regorafenib, en nyere tyrosinkinasehæmmer (TKI), blevet godkendt i behandlingen af ​​mCRC-patienterne.

Regorafenib (BAY 73-4506) er en oralt tilgængelig multikinasehæmmer med aktivitet mod flere mål, herunder tumorangiogenese (VEGFR-1, -2, -3 og TIE-2), onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, og BRAFV600E) og tumormikromiljø (PDGF og FGFR). Regorafenib har vist antitumoraktiviteter i flere solide tumorer og påvist signifikante effektresultater hos patienter med fremskredne gastrointestinale stromale tumorer og kolorektal cancer.

Det KORREKT studie, som sammenlignede regorafenib vs placebo hos mCRC-patienter, som er blevet behandlet med al standardbehandling, viste overlevelsesforbedringer med statistisk signifikans; median OS 6,4 vs. 5,0 måneder, HR 0,77, p=0,0052; median PFS 1,9 vs. 1,7 måneder, HR 0,49, p<0,000001. Over disse resultater er regorafenib monoterapi for nylig blevet godkendt til behandling af mCRC-patienter, som har været refraktære over for alle standardbehandlinger.

Der er dog stadig kun få biomarkører, som er blevet etableret som forudsigende for behandlingsresponser inden for behandlingsområder for mCRC-patienter; KRAS- eller BRAF-mutationer for manglende respons på anti-EGFR-midler, cetuximab eller panitumumab. Der har stadig ikke været nogen biomarkør, som kan forudsige behandlingsresponser på bevacizumab, aflibercept eller regorafenib. Vanskelighederne med at søge efter biomarkører for disse midler kan komme fra fakta som følger; enten bevacizumab eller aflibercept virker ikke direkte mod selve tumoren og bør kombineres med cytotoksiske midler for at vise effektivitet; regorafenib er en multikinasehæmmer, som har for mange potentielle mål.

Ovenfor disse grunde kan billeddannelsesmodaliteter være fascinerende og alternative kandidater til forudsigelige biomarkører for behandlingsresponser. Konventionelle anatomiske billeddiagnostiske undersøgelser såsom computertomografi (CT) scanninger kan næppe forudsige behandlingsreaktionerne tidligere, og RECIST ved hjælp af CT-scanninger, som er meget brugt til måling af behandlingsresponser, kan have flere begrænsninger for måling af effekt fra målrettede midler som f.eks. cystisk nekrose uden tumorsvind. I CORRECT-studiet var den samlede responsrate af RECIST kun 1 %, selvom frekvensen for sygdomsstabilisering var op til 40 %, hvilket kan være et godt eksempel på begrænsningerne af RECIST ved brug af konventionelle anatomiske billeddannelsesundersøgelser til responsevaluering af regorafenib .

Blandt billeddannelsesundersøgelser er PET-scanninger nyttige værktøjer til ikke-invasiv måling af funktionelle ændringer efter behandling med målrettede midler, og [18F]FLT-PET er potentielt nyttigt værktøj til tidligere forudsigelse af behandlingsresponser, fordi det kan detektere tidligere ændringer af cellulær proliferation ved hjælp af [ 18F]FLT (fluorothymidin), en radiosporbar erstatning for thymidin, som er essentiel for DNA-syntese. Adskillige undersøgelser er blevet rapporteret, at [18F]FLT-PET kan muliggøre en tidlig vurdering af responsen på kemoterapi, herunder målrettede midler. Der har også været en rapport om, at [18F]FLT-PET kunne forudsige behandlingsresponser af BRAF-hæmmere i kolorektal cancer xenograft-modellen; regorafenib har også en hæmmende effekt på BRAF.

Derfor har efterforskerne planlagt denne undersøgelse med en hypotese om, at [18F]FLT-PET kunne være nyttig til at identificere en undergruppe af mCRC-patienter med klinisk respons på regorafenib.