[18F]FLT-PET como biofabricante de imágenes predictivas de las respuestas al tratamiento con regorafenib
Tomografía por emisión de positrones con 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina ([18F] FLT-PET) para la predicción de la respuesta a regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que progresaron después de todas las terapias estándar
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se han logrado avances recientes en los tratamientos para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) debido a la introducción de agentes dirigidos, que incluyen bevacizumab, cetuximab, panitumumab y aflibercept. Y además, el regorafenib, un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con mCRC.
El regorafenib (BAY 73-4506) es un inhibidor multicinasa disponible por vía oral con actividad contra múltiples dianas, incluida la angiogénesis tumoral (VEGFR-1, -2, -3 y TIE-2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, y BRAFV600E) y microambiente tumoral (PDGF y FGFR). Regorafenib ha mostrado actividades antitumorales en múltiples tumores sólidos y ha demostrado resultados de eficacia significativos en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzados y cánceres colorrectales.
El estudio CORRECT, que comparó regorafenib frente a placebo en pacientes con CCRm que habían sido tratados con todo el tratamiento estándar, mostró mejoras en la supervivencia con significación estadística; mediana OS 6,4 frente a 5,0 meses, HR 0,77, p=0,0052; mediana de SLP 1,9 frente a 1,7 meses, HR 0,49, p<0,000001. Por encima de estos resultados, la monoterapia con regorafenib ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de pacientes con CCRm que han sido refractarios a todas las terapias estándar.
Sin embargo, todavía hay solo unos pocos biomarcadores que se han establecido como predictivos de las respuestas al tratamiento en los campos de tratamientos para pacientes con mCRC; Mutaciones KRAS o BRAF por falta de respuesta a agentes anti-EGFR, cetuximab o panitumumab. Todavía no ha habido ningún biomarcador que sea predictivo de las respuestas al tratamiento con bevacizumab, aflibercept o regorafenib. Las dificultades en la búsqueda de biomarcadores para estos agentes podrían provenir de los siguientes hechos; bevacizumab o aflibercept no actúan directamente contra el tumor en sí y deben combinarse con agentes citotóxicos para mostrar eficacia; regorafenib es un inhibidor multiquinasa que tiene demasiados objetivos potenciales.
Por encima de estas razones, las modalidades de imagen pueden ser candidatos fascinantes y alternativos para biomarcadores predictivos de respuestas al tratamiento. Los estudios de imágenes anatómicas convencionales, como las tomografías computarizadas (TC), difícilmente pueden predecir las respuestas al tratamiento antes, y el RECIST que usa tomografías computarizadas, que se usa ampliamente para medir las respuestas al tratamiento, podría tener varias limitaciones para medir la eficacia de agentes específicos como necrosis quística sin reducción del tumor. En el estudio CORRECTO, la tasa de respuesta general de RECIST fue solo del 1 %, aunque las tasas de estabilización de la enfermedad fueron de hasta el 40 %, lo que podría ser un buen ejemplo de las limitaciones del RECIST que usa estudios de imágenes anatómicas convencionales para la evaluación de la respuesta de regorafenib. .
Entre los estudios de imágenes, las exploraciones PET son herramientas útiles para la medición no invasiva de los cambios funcionales después del tratamiento con agentes dirigidos, y [18F]FLT-PET es una herramienta potencialmente útil para la predicción temprana de las respuestas al tratamiento porque puede detectar cambios tempranos de proliferación celular usando [18F]. 18F]FLT (fluorotimidina), un sustituto radiotrazable de la timidina que es esencial para la síntesis de ADN. Se ha informado en varios estudios que [18F]FLT-PET puede permitir una evaluación temprana de la respuesta a la quimioterapia, incluidos los agentes dirigidos. También ha habido un informe de que [18F]FLT-PET podría predecir las respuestas al tratamiento de los inhibidores de BRAF en el modelo de xenoinjerto de cáncer colorrectal; regorafenib también tiene un efecto inhibidor sobre BRAF.
Por lo tanto, los investigadores han planificado este estudio con la hipótesis de que [18F]FLT-PET podría ser útil para identificar un subgrupo de pacientes con mCRC con respuesta clínica a regorafenib.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Songpa
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Seoul, Songpa, Corea, república de, 138736
- Asan Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.
- Progresó después de 3 quimioterapias citotóxicas activas que incluyen fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán durante o dentro de los 6 meses posteriores a sus administraciones con o sin agentes dirigidos (bevacizumab o cetuximab).
- Lesión(es) extrahepática(s) medible(s) por RECIST 1.1.
- Enfermedad metastásica irresecable.
- Edad mayor de 20 años.
- Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Estado funcional ECOG de 1 o inferior.
- Funciones adecuadas de los órganos.
- Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
- Dar consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección específicos del estudio, en el entendimiento de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio.
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de CI hasta al menos 8 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo de regorafenib.
- Metástasis limitada al hígado.
- Incapacidad para realizar estudios de imágenes [18F]FLT y [18F]FDG-PET debido a incapacidad física o claustrofobia.
- Antecedentes previos o concurrentes de otro cáncer primario en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial (pTis y pT1) y cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier estadio. El cáncer de tiroides concurrente, confirmado histológicamente, no resecado y sin metástasis a distancia podría permitirse con el acuerdo del investigador principal.
- Metástasis del SNC no controladas.
- Se permitiría la radioterapia previa, pero las lesiones evaluables no irradiadas deben estar presentes al ingresar al estudio.
- Hipertensión no controlada (>150/90 mmHg) a pesar de manejo óptimo; medicamentos antihipertensivos para bajar la PA antes de que se permitiera el ingreso al estudio.
- Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
- Angina inestable, angina de nueva aparición en los 3 meses o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
- Tromboembolismo arterial o venoso dentro de los 6 meses.
- Infecciones concurrentes graves o enfermedades no malignas.
- Cirrosis hepática ≥ Child-Pugh clase B.
- Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiere tratamiento con terapia antiviral.
- Neuropatía periférica de grado ≥ 2.
- Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
- Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
- Evidencia actual de sangrado gastrointestinal significativo u obstrucción (inminente).
- Cualquier hemorragia o evento hemorrágico de grado ≥ 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
- Proteinuria ≥ 3+ en el análisis de orina de rutina; en este caso, se debe medir la proteína total en la orina de 24 horas, y se permite la acumulación si la proteína total es < 3,5 g/día.
- Embarazadas de sujetos lactantes. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo dentro de los 7 días y un resultado negativo debe documentarse antes de comenzar el tratamiento del estudio.
- Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
- Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 que se sabe que disminuyen el metabolismo de regorafenib (ketoconazol, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital).
- Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a alguno de sus excipientes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Regorafenib y FLT-PET
Después de verificar la elegibilidad para el ingreso al estudio, se programará a los pacientes para realizar exploraciones [18F]FLT-PET antes y el día 21 desde la administración de regorafenib.
Regorafenib se administrará en dosis de 160 mg/día por vía oral desde el día 1 hasta el día 21 después de un descanso de 7 días, que consta de 4 semanas como 1 ciclo.
El tratamiento se repetirá cada 4 semanas y se continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente.
La evaluación de la respuesta anatómica estándar se realizará cada 8 semanas (independientemente de los ciclos o los programas de quimioterapia).
Se realizará [18F]FDG-PET adicional antes del tratamiento y a las 8 semanas (solo una vez en el punto de evaluación de la primera respuesta).
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Regorafenib se administrará 160 mg/día por vía oral desde el día 1 hasta el día 21 después de un descanso de 7 días, que consta de 4 semanas como 1 ciclo.
El tratamiento se repetirá cada 4 semanas y continuará hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o el rechazo del paciente.
Otros nombres:
[18F] Exploraciones FLT-PET antes y el día 21 desde la administración de regorafenib.
[18F]FDG-PET se realizará antes del tratamiento y 21 días después del tratamiento.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la respuesta temprana mediante tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) el día 21 de regorafenib en comparación con la tasa de respuesta de CT RECIST a las 8 semanas
Periodo de tiempo: Regorafenib se administró por vía oral a una dosis de 160 mg/día los días 1 a 21 después de un descanso de 7 días, y cada ciclo duró 4 semanas. El tratamiento se repitió cada 4 semanas y continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente.
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La evaluación de la respuesta mediante PET/TC con 18F-FDG se basó en el PERCIST 1.0. El valor máximo de SUV corregido por la masa corporal magra (SULpeak) se midió a partir del tumor más caliente en cada momento. Para que un tumor pueda medirse al inicio del estudio, el SULpeak en la lesión objetivo fue mayor o igual a 1,5 veces el SUL medio en el volumen esférico de interés de 3 cm de diámetro más dos veces su desviación estándar del hígado. El porcentaje de cambio en SULpeak en la lesión diana medible se calculó de la siguiente manera: 100 × (SULpeak día 21-SULpeak base)/SULpeak base. Cuando una lesión no objetivo mostró respuestas diferentes de la lesión objetivo medible, utilizamos la respuesta general considerando tanto las respuestas objetivo como las no objetivo como se describió anteriormente. Criterios de evaluación por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) mediante tomografías computarizadas a las 8 semanas. |
Regorafenib se administró por vía oral a una dosis de 160 mg/día los días 1 a 21 después de un descanso de 7 días, y cada ciclo duró 4 semanas. El tratamiento se repitió cada 4 semanas y continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente.
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Evaluación de la respuesta temprana mediante el uso de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina (18F-FLT) el día 21 de regorafenib en comparación con la tasa de respuesta de CT RECIST a las 8 semanas
Periodo de tiempo: Regorafenib se administró por vía oral a una dosis de 160 mg/día los días 1 a 21 después de un descanso de 7 días, y cada ciclo duró 4 semanas. El tratamiento se repitió cada 4 semanas y continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente.
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La respuesta PET de 18F-FLT se evaluó mediante el SUVmáx. El porcentaje de cambio de SUVmax en la lesión objetivo se calculó de la siguiente manera: 100 × (SUVmax día 21-SUVmax valor inicial)/SUVmax valor inicial. Los que no respondieron a la PET/TC con 18F-FLT se definieron como aquellos con una disminución del SUVmáx <10,6% o lesiones nuevas en una exploración de seguimiento. Criterios de evaluación por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) mediante tomografías computarizadas a las 8 semanas. |
Regorafenib se administró por vía oral a una dosis de 160 mg/día los días 1 a 21 después de un descanso de 7 días, y cada ciclo duró 4 semanas. El tratamiento se repitió cada 4 semanas y continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente.
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Resultados de supervivencia según la respuesta de PET/CT con 18F-FLT y 18F-FDG el día 21 de regorafenib y RECIST en CT a las 8 semanas de regorafenib
Periodo de tiempo: Independientemente del motivo de la interrupción, se hará un seguimiento de todos los sujetos para determinar su supervivencia hasta que se documente la muerte, excepto aquellos que retiren específicamente su consentimiento para el seguimiento.
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Independientemente del motivo de la interrupción, se hará un seguimiento de todos los sujetos para determinar su supervivencia hasta que se documente la muerte, excepto aquellos que retiren específicamente su consentimiento para el seguimiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la respuesta por RECIST 1.1
Periodo de tiempo: hasta 1 año, realizado desde antes del tratamiento y cada 8 semanas durante el tratamiento del estudio
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Todas las lesiones medibles hasta un máximo de 2 lesiones por órgano y 5 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados, deben identificarse como lesiones diana y registrarse y medirse al inicio del estudio y cada 8 semanas.
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hasta 1 año, realizado desde antes del tratamiento y cada 8 semanas durante el tratamiento del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Yong Sang Hong, M.D., Ph.D., Asan Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pinter T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. doi: 10.1056/NEJMoa0805019.
- Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausova J, Macarulla T, Ruff P, van Hazel GA, Moiseyenko V, Ferry D, McKendrick J, Polikoff J, Tellier A, Castan R, Allegra C. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. doi: 10.1200/JCO.2012.42.8201. Epub 2012 Sep 4.
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Otros números de identificación del estudio
- FLT-PET-regorafenib
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