[18F]FLT-PET als voorspellende beeldvormende biomaker van behandelingsreacties op regorafenib

Recente vorderingen zijn gemaakt in de behandelingen voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) dankzij de introductie van gerichte middelen, waaronder bevacizumab, cetuximab, panitumumab en aflibercept. En bovendien is regorafenib, een nieuwere tyrosinekinaseremmer (TKI), goedgekeurd voor de behandeling van mCRC-patiënten.

Regorafenib (BAY 73-4506) is een oraal verkrijgbare multikinaseremmer met activiteit tegen meerdere doelwitten, waaronder tumorangiogenese (VEGFR-1, -2, -3 en TIE-2), oncogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, en BRAFV600E), en tumor micro-omgeving (PDGF en FGFR). Regorafenib heeft antitumoractiviteiten laten zien bij meerdere solide tumoren en heeft significante werkzaamheidsresultaten aangetoond bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren en colorectale kankers.

De CORRECT-studie, die regorafenib versus placebo vergeleek bij mCRC-patiënten die met alle standaardbehandelingen werden behandeld, toonde overlevingsverbeteringen met statistische significantie; mediane OS 6,4 versus 5,0 maanden, HR 0,77, p=0,0052; mediane PFS 1,9 versus 1,7 maanden, HR 0,49, p<0,000001. Naast deze resultaten is regorafenib-monotherapie onlangs goedgekeurd voor de behandeling van mCRC-patiënten die ongevoelig zijn voor alle standaardtherapieën.

Er zijn echter nog maar een paar biomarkers die zijn vastgesteld als voorspellend voor behandelingsresponsen op het gebied van behandelingen voor mCRC-patiënten; KRAS- of BRAF-mutaties vanwege het ontbreken van reacties op anti-EGFR-middelen, cetuximab of panitumumab. Er is nog steeds geen biomarker die voorspellend zou zijn voor behandelingsreacties op bevacizumab, aflibercept of regorafenib. De moeilijkheden bij het zoeken naar biomarkers voor deze middelen kunnen voortkomen uit de volgende feiten; hetzij bevacizumab of aflibercept werkt niet rechtstreeks tegen de tumor zelf en moet worden gecombineerd met cytotoxische middelen om werkzaamheid aan te tonen; regorafenib is een multikinaseremmer die te veel potentiële doelwitten heeft.

Boven deze redenen kunnen beeldvormingsmodaliteiten fascinerende en alternatieve kandidaten zijn voor voorspellende biomarkers van behandelingsreacties. Conventionele anatomische beeldvormende onderzoeken zoals computertomografie (CT)-scans kunnen de behandelingsrespons nauwelijks eerder voorspellen, en de RECIST die CT-scans gebruikt, die veel wordt gebruikt voor het meten van behandelingsresponsen, kan verschillende beperkingen hebben voor het meten van de werkzaamheid van gerichte middelen zoals cystische necrose zonder tumorkrimp. In de CORRECT-studie was het totale responspercentage door RECIST slechts 1%, hoewel de percentages voor ziektestabilisatie tot 40% waren, wat een goed voorbeeld zou kunnen zijn van de beperkingen van de RECIST met behulp van conventionele anatomische beeldvormende onderzoeken voor de responsevaluatie van regorafenib .

Van de beeldvormingsstudies zijn PET-scans nuttige hulpmiddelen voor de niet-invasieve meting van functionele veranderingen na behandeling met gerichte middelen, en [18F]FLT-PET is potentieel nuttig hulpmiddel voor eerdere voorspelling van behandelingsreacties omdat het eerdere veranderingen van cellulaire proliferatie kan detecteren met behulp van [ 18F]FLT (fluorothymidine), een radioactief traceerbaar substituut voor thymidine dat essentieel is voor de DNA-synthese. Verschillende studies hebben gerapporteerd dat [18F]FLT-PET een vroege beoordeling van de respons op chemotherapie mogelijk kan maken, inclusief gerichte middelen. Er is ook een rapport geweest dat [18F]FLT-PET de behandelingsreacties van BRAF-remmers zou kunnen voorspellen in het xenotransplantaatmodel voor colorectale kanker; regorafenib heeft ook een remmend effect op BRAF.

Daarom hebben de onderzoekers deze studie gepland met de hypothese dat [18F]FLT-PET nuttig zou kunnen zijn voor het identificeren van een subgroep van mCRC-patiënten met klinische respons op regorafenib.