Liaison spécifique du radioligand PET à la protéine translocatrice

Objectif:

La protéine translocatrice de 18 kDa (TSPO, anciennement connue sous le nom de récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR)) est exprimée dans la microglie activée et l'astrocyte réactif. Il a donc été utilisé comme cible d'imagerie pour la tomographie par émission de positrons (TEP) pour étudier les maladies impliquant l'activation microgliale et/ou le recrutement de macrophages, telles que la sclérose en plaques, l'encéphalite herpétique, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'AVC ischémique. La grande majorité des études TEP rapportées à ce jour ont utilisé 11C-(R,S) et 11C-(R)-PK 11195, un antagoniste du 3-isoquinolinecarboxamide, avec une affinité nanomolaire pour la TSPO. Plusieurs radioligands de deuxième génération, dont 11C-PBR28, 11C-DPA-713 et 11C-ER176 ont été développés. Bien que ces ligands aient un rapport signal sur bruit (spécifique à l'absorption non déplaçable) supérieur à celui de 11C-(R)-PK 11195, leur liaison à TSPO est affectée par un polymorphisme nucléotidique unique (SNP). Un rapport spécifique à non déplaçable de 11C-PBR28 a récemment été rapporté. Cependant, personne n'a jamais mesuré le rapport spécifique à non déplaçable d'autres radioligands TSPO, y compris 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 et 11C-ER176 chez des sujets humains. De plus, les différences de ce site de liaison entre les espèces empêchent les comparaisons basées sur des études chez l'animal. Les objectifs de cette étude sont de mesurer le rapport signal sur bruit (c'est-à-dire le rapport entre l'absorption spécifique et non déplaçable) de 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 et 11C-DPA-713 chez des sujets humains avec deux scans chez chaque sujet : à l'inclusion et après émapunil, un agoniste au site TSPO et un anxiolytique putatif d'après des études chez l'animal et chez l'homme et étudier l'effet du SNP sur la liaison spécifique in vivo des ligands du PET.

Population étudiée :

75 volontaires sains au total âgés de 18 à 55 ans. Parmi ceux-ci, 25 auront 11C-(R)-PK 11195, 25 auront des scans 11C-DPA-713 et 25 auront 11C-ER176.

Conception:

Des volontaires en bonne santé (n = jusqu'à 25) auront deux sessions de balayage en utilisant 11C-(R)-PK 11195 : a) ligne de base, c'est-à-dire sans médicament et b) blocage, c'est-à-dire avec médicament. Pour le blocage, nous donnerons une dose orale d'emapunil (15 ou 90 mg), environ 1,5 heures avant la deuxième injection du radioligand. Les deux sessions de balayage comprendraient une ligne artérielle et la mesure de la fonction d'entrée du radioligand parent séparé des radiométabolites ainsi que de la fraction libre de plasma du radioligand. 25 volontaires sains supplémentaires auront deux sessions de balayage utilisant 11C-DPA-713 dans la même conception, une ligne de base et une autre après une dose orale d'emapunil. 25 volontaires sains supplémentaires auront deux sessions de balayage utilisant 11C-ER176 dans la même conception, une ligne de base et une autre après une dose orale d'emapunil. Le nombre total de participants est de 75 (= 25 + 25 + 25)

Mesures des résultats :

Les analyses de base mesurent la liaison totale, c'est-à-dire le volume de distribution total (V[T]). En appliquant le tracé de Lassen, les données combinées des analyses de base et de celles avec administration d'emapunil mesurent la liaison non spécifique, c'est-à-dire le volume de distribution non déplaçable (V [ND]). À partir de ces valeurs V[T] et V[ND], les rapports spécifiques sur non déplaçables seront calculés comme (V[T] V[ND]) / V[ND] et l'influence du SNP sur la liaison spécifique, V[ S] = V[T] - VND sera également étudié.