Specifik PET-radioligandbindning till translokatorprotein

Mål:

Translokatorproteinet på 18 kDa (TSPO, tidigare känt som den perifera bensodiazepinreceptorn (PBR)) uttrycks i aktiverade mikroglia och reaktiva astrocyter. Den har därför använts som ett avbildningsmål för positronemissionstomografi (PET) för att undersöka sjukdomar som involverar mikroglialaktivering och/eller makrofagrekrytering, såsom multipel skleros, herpesencefalit, Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och ischemisk stroke. De allra flesta PET-studier som hittills rapporterats har använt 11C-(R,S) och 11C-(R)-PK 11195, en 3-isokinolinkarboxamidantagonist, med nanomolär affinitet för TSPO. Flera andra generationens radioligander, inklusive 11C-PBR28, 11C-DPA-713 och 11C-ER176 har utvecklats. Även om dessa ligander har ett högre signal-brus-förhållande (specifikt för icke-förskjutbart upptag) än 11C-(R)-PK 11195, påverkas deras bindning till TSPO av en enda nukleotidpolymorfism (SNP). Specifikt till oförskjutbart förhållande av 11C-PBR28 har nyligen rapporterats. Emellertid har ingen någonsin mätt det specifika till oförskjutbara förhållandet mellan andra TSPO-radioligander inklusive 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 och 11C-ER176 hos människor. Dessutom utesluter skillnader i detta bindningsställe mellan arter jämförelser baserade på studier på djur. Syftet med denna studie är att mäta signal-brus-förhållandet (dvs förhållandet mellan specifik och icke-förskjutbar upptagning) av 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 och 11C-DPA-713 hos människor med två skanningar i varje ämne: vid baslinjen och efter emapunil, en agonist vid TSPO-stället och ett förmodat anxiolytikum baserat på studier på djur och på människor och studera effekten av SNP på den in vivo-specifika bindningen av PET-liganderna.

Studera befolkning:

75 friska frivilliga totalt i åldrarna 18 till 55 år. Av dessa kommer 25 att ha 11C-(R)-PK 11195, 25 har 11C-DPA-713 skanningar och 25 har 11C-ER176.

Design:

Friska frivilliga (n = upp till 25) kommer att ha två skanningssessioner med 11C-(R)-PK 11195: a) baslinje, dvs. medicinfri och b) blockering, dvs. med medicin. För blockering kommer vi att ge en oral dos av emapunil (15 eller 90 mg), cirka 1,5 timmar före den andra injektionen av radioliganden. Båda skanningssessionerna skulle inkludera en artärlinje och mätning av ingångsfunktionen hos moderradioligand separerad från radiometaboliter såväl som plasmafri fraktion av radioligand. Ytterligare 25 friska frivilliga kommer att ha två skanningssessioner med 11C-DPA-713 i samma design, en baslinje och en annan efter en oral dos av emapunil. Ytterligare 25 friska frivilliga kommer att ha två skanningssessioner med 11C-ER176 i samma design, en baslinje och en annan efter en oral dos av emapunil. Det totala antalet deltagare är 75 (= 25 + 25 + 25)

Utfallsmått:

Baslinjeskanningar mäter total bindning, dvs total distributionsvolym (V[T]). Genom att tillämpa Lassen-plotten mäter kombinerade data från både baslinjeskanningar och de med administrering av emapunil icke-specifik bindning, dvs icke-förskjutbar distributionsvolym (V[ND]). Från dessa V[T]- och V[ND]-värden kommer specifika-till-icke-förskjutbara förhållanden att beräknas som (V[T] V[ND]) / V[ND[ och påverkan av SNP till specifik bindning, V[ S] = V[T] - VND kommer också att studeras.