Spezifische Bindung von PET-Radioliganden an Translokatorprotein

Zielsetzung:

Das 18-kDa-Translokatorprotein (TSPO, früher bekannt als peripherer Benzodiazepinrezeptor (PBR)) wird in aktivierten Mikroglia und reaktiven Astrozyten exprimiert. Daher wurde es als bildgebendes Ziel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet, um Krankheiten zu untersuchen, die eine Mikroglia-Aktivierung und/oder Makrophagen-Rekrutierung beinhalten, wie z. B. Multiple Sklerose, Herpes-Enzephalitis, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und ischämischer Schlaganfall. In der überwiegenden Mehrheit der bisher gemeldeten PET-Studien wurden 11C-(R,S) und 11C-(R)-PK 11195 verwendet, ein 3-Isochinolincarboxamid-Antagonist mit nanomolarer Affinität für TSPO. Mehrere Radioliganden der zweiten Generation, darunter 11C-PBR28, 11C-DPA-713 und 11C-ER176, wurden entwickelt. Obwohl diese Liganden ein größeres Signal-Rausch-Verhältnis (spezifisch für die nicht verdrängbare Aufnahme) als 11C-(R)-PK 11195 aufweisen, wird ihre Bindung an TSPO durch einen Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) beeinflusst. Kürzlich wurde über ein spezifisches Verhältnis zu nicht verdrängbarem 11C-PBR28 berichtet. Allerdings hat noch nie jemand das spezifische zu nicht verdrängbare Verhältnis anderer TSPO-Radioliganden, einschließlich 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 und 11C-ER176, bei menschlichen Probanden gemessen. Darüber hinaus schließen Unterschiede in dieser Bindungsstelle zwischen den Arten Vergleiche auf der Grundlage von Tierstudien aus. Der Zweck dieser Studie besteht darin, das Signal-Rausch-Verhältnis (d. h. das Verhältnis der spezifischen zur nicht verdrängbaren Aufnahme) von 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 und 11C-DPA-713 bei menschlichen Probanden mit zwei Scans zu messen in jedem Probanden: zu Studienbeginn und nach Emapunil, einem Agonisten an der TSPO-Stelle und einem mutmaßlichen Anxiolytikum, basierend auf Studien an Tieren und Menschen, und untersuchen Sie die Wirkung des SNP auf die in vivo-spezifische Bindung der PET-Liganden.

Studienpopulation:

Insgesamt 75 gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 55 Jahren. Davon verfügen 25 über 11C-(R)-PK 11195, 25 über 11C-DPA-713-Scans und 25 über 11C-ER176.

Design:

Gesunde Freiwillige (n = bis zu 25) erhalten zwei Scan-Sitzungen mit 11C-(R)-PK 11195: a) Baseline, d. h. ohne Medikamente, und b) Blockierung, d. h. mit Medikamenten. Zur Blockierung verabreichen wir etwa 1,5 Stunden vor der zweiten Injektion des Radioliganden eine orale Dosis Emapunil (15 oder 90 mg). Beide Scansitzungen würden eine arterielle Leitung und die Messung der Eingangsfunktion des von den Radiometaboliten getrennten Ausgangsradioliganden sowie der plasmafreien Fraktion des Radioliganden umfassen. Weitere 25 gesunde Freiwillige werden an zwei Scan-Sitzungen mit 11C-DPA-713 im gleichen Design teilnehmen, eine zu Beginn und eine weitere nach einer oralen Dosis Emapunil. Weitere 25 gesunde Freiwillige werden an zwei Scan-Sitzungen mit 11C-ER176 im gleichen Design teilnehmen, eine zu Beginn und eine weitere nach einer oralen Dosis Emapunil. Die Gesamtteilnehmerzahl beträgt 75 (= 25 + 25 + 25)

Zielparameter:

Baseline-Scans messen die Gesamtbindung, d. h. das Gesamtverteilungsvolumen (V[T]). Durch Anwendung des Lassen-Diagramms messen kombinierte Daten sowohl der Basisscans als auch der Scans mit Verabreichung von Emapunil die unspezifische Bindung, d. h. das nicht verdrängbare Verteilungsvolumen (V[ND]). Aus diesen V[T]- und V[ND]-Werten werden die Verhältnisse von spezifisch zu nicht verdrängbar berechnet als (V[T] V[ND]) / V[ND[ und der Einfluss des SNP auf die spezifische Bindung, V[ S] = V[T] – VND wird ebenfalls untersucht.