Specifikus PET radioligand kötődés a transzlokátor fehérjéhez

Célkitűzés:

A 18 kDa transzlokátor fehérje (TSPO, korábban perifériás benzodiazepin receptor (PBR)) aktivált mikrogliában és reaktív asztrocitákban expresszálódik. Ezért a pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotó célpontjaként használták a mikroglia aktiválódásával és/vagy makrofágok toborzásával járó betegségek vizsgálatára, mint például a sclerosis multiplex, a herpes encephalitis, a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór és az ischaemiás stroke. Az eddig közölt PET-vizsgálatok túlnyomó többsége a 11C-(R,S)-t és a 11C-(R)-PK 11195-öt, egy 3-izokinolin-karboxamid antagonistát használt, nanomoláris affinitással a TSPO-hoz. Számos második generációs radioligandot fejlesztettek ki, köztük a 11C-PBR28-at, a 11C-DPA-713-at és a 11C-ER176-ot. Bár ezeknek a ligandumoknak nagyobb a jel/zaj (specifikus és nem kiszorítható felvétel) aránya, mint a 11C-(R)-PK 11195-nek, a TSPO-hoz való kötődésüket egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) befolyásolja. A közelmúltban jelentették a 11C-PBR28 fajlagos és nem helyettesíthető arányát. Azonban soha senki nem mérte meg más TSPO radioligandumok, köztük a 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 és 11C-ER176 specifikus és nem helyettesíthető arányát humán alanyokban. Ezenkívül a fajok közötti különbségek ebben a kötőhelyben kizárják az állatokon végzett vizsgálatokon alapuló összehasonlítást. Ennek a vizsgálatnak a célja a 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 és 11C-DPA-713 jel/zaj arányának (azaz a specifikus és nem kiszorítható felvétel arányának) mérése emberi alanyokon két letapogatással. minden alanyban: kiinduláskor és emapunil után egy agonista a TSPO helyén és egy feltételezett szorongásoldó, állatokon és embereken végzett vizsgálatok alapján, és tanulmányozzák az SNP hatását a PET ligandumok in vivo specifikus kötődésére.

Vizsgálati populáció:

75 egészséges önkéntes, összesen 18 és 55 év közöttiek. Ebből 25-ben 11C-(R)-PK 11195, 25-ben 11C-DPA-713, 25-ben pedig 11C-ER176 lesz.

Tervezés:

Az egészséges önkéntesek (n = legfeljebb 25) két szkennelést végeznek a 11C-(R)-PK 11195 használatával: a) alapvonal, azaz gyógyszermentes és b) blokkoló, azaz gyógyszeres kezelés. A blokkoláshoz egy adag emapunilt (15 vagy 90 mg) adunk be, körülbelül 1,5 órával a radioligand második injekciója előtt. Mindkét szkennelési szakasz tartalmazna egy artériás vonalat és a radiometabolitoktól elválasztott kiindulási radioligand bemeneti funkcióját, valamint a radioligandum plazmamentes frakcióját. További 25 egészséges önkéntesnek két szkennelési szakasza lesz 11C-DPA-713-mal azonos elrendezésben, az egyik alapvonal és a másik egy orális emapunil adag után. További 25 egészséges önkéntesnek két szkennelést végeznek 11C-ER176-ot használva ugyanabban a tervben, az egyik alapvonalat, a másikat pedig egy adag emapunil után. A résztvevők teljes száma 75 (= 25 + 25 + 25)

Eredményintézkedések:

A kiindulási vizsgálat a teljes kötődést, azaz a teljes eloszlási térfogatot (V[T]) méri. A Lassen-diagram alkalmazásával a kiindulási szkennelésekből és az emapunil beadásával végzett szkennelésekből származó kombinált adatok a nem specifikus kötődést, azaz a nem elmozdítható eloszlási térfogatot (V[ND]) mérik. Ezekből a V[T] és V[ND] értékekből a fajlagos/nem helyettesíthető arányok (V[T] V[ND]) / V[ND[, valamint az SNP specifikus kötődésre gyakorolt ​​hatása, V[ S] = V[T] - VND is tanulmányozni fog.