Specifik PET-radioligandbinding til translokatorprotein

Objektiv:

18kDa Translocator Protein (TSPO, tidligere kendt som den perifere benzodiazepinreceptor (PBR)) udtrykkes i aktiverede mikroglia og reaktive astrocytter. Det er derfor blevet brugt som et billeddiagnostisk mål for positronemissionstomografi (PET) til at undersøge sygdomme, der involverer mikroglial aktivering og/eller makrofagrekruttering, såsom multipel sklerose, herpes encephalitis, Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og iskæmisk slagtilfælde. Langt de fleste PET-undersøgelser rapporteret til dato har brugt 11C-(R,S) og 11C-(R)-PK 11195, en 3-isoquinolincarboxamid-antagonist, med nanomolær affinitet for TSPO. Adskillige anden generations radioligander, herunder 11C-PBR28, 11C-DPA-713 og 11C-ER176, er blevet udviklet. Selvom disse ligander har et større signal-til-støj-forhold (specifikt for ikke-fortrængelig optagelse) end 11C-(R)-PK 11195, påvirkes deres binding til TSPO af en enkelt nukleotidpolymorfi (SNP). Specifikt til ikke-fortrængeligt forhold mellem 11C-PBR28 er for nylig blevet rapporteret. Ingen har dog nogensinde målt det specifikke til ikke-fortrængelige forhold mellem andre TSPO-radioligander, herunder 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 og 11C-ER176 hos mennesker. Derudover udelukker forskelle i dette bindingssted mellem arter sammenligninger baseret på undersøgelser i dyr. Formålet med denne undersøgelse er at måle signal til støj-forholdet (dvs. forholdet mellem specifik og ikke-forskydbar optagelse) af 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 og 11C-DPA-713 hos mennesker med to scanninger i hvert emne: ved baseline og efter emapunil, en agonist på TSPO-stedet og et formodet anxiolytikum baseret på undersøgelser i dyr og mennesker og undersøgelse af virkningen af ​​SNP på den in vivo specifikke binding af PET-ligander.

Undersøgelsespopulation:

75 raske frivillige i alt i alderen 18 til 55 år. Af disse vil 25 have 11C-(R)-PK 11195, 25 have 11C-DPA-713 scanninger, og 25 har 11C-ER176.

Design:

Raske frivillige (n = op til 25) vil have to scanningssessioner ved hjælp af 11C-(R)-PK 11195: a) baseline, dvs. medicinfri og b) blokering, dvs. med medicin. Til blokering vil vi give en oral dosis emapunil (15 eller 90 mg), ca. 1,5 time før den anden injektion af radioliganden. Begge scanningssessioner vil omfatte en arteriel linje og måling af inputfunktionen af ​​moderradioligand adskilt fra radiometabolitter såvel som plasmafri fraktion af radioligand. Yderligere 25 raske frivillige vil have to scanningssessioner med 11C-DPA-713 i samme design, en baseline og en anden efter en oral dosis emapunil. Yderligere 25 raske frivillige vil have to scanningssessioner med 11C-ER176 i samme design, en baseline og en anden efter en oral dosis emapunil. Det samlede antal deltagere er 75 (= 25 + 25 + 25)

Resultatmål:

Baseline-scanninger måler total binding, dvs. total distributionsvolumen (V[T]). Ved at anvende Lassen-plottet måler kombinerede data fra både baseline-scanninger og dem med administration af emapunil ikke-specifik binding, dvs. ikke-fortrængeligt distributionsvolumen (V[ND]). Ud fra disse V[T]- og V[ND]-værdier vil specifik-til-ikke-forskydbare forhold blive beregnet som (V[T] V[ND]) / V[ND[ og indflydelsen af ​​SNP til specifik binding, V[ S] = V[T] - VND vil også blive undersøgt.