Specyficzne wiązanie radioligandu PET z białkiem translokatora

Cel:

Białko translokatorowe 18 kDa (TSPO, wcześniej znane jako obwodowy receptor benzodiazepinowy (PBR)) ulega ekspresji w aktywowanym mikrogleju i reaktywnym astrocytach. Dlatego zastosowano go jako cel obrazowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) do badania chorób obejmujących aktywację mikrogleju i/lub rekrutację makrofagów, takich jak stwardnienie rozsiane, opryszczkowe zapalenie mózgu, choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i udar niedokrwienny. Zdecydowana większość dotychczas zgłoszonych badań PET wykorzystywała 11C-(R,S) i 11C-(R)-PK 11195, antagonistę 3-izochinolinokarboksyamidu, z nanomolowym powinowactwem do TSPO. Opracowano kilka radioligandów drugiej generacji, w tym 11C-PBR28, 11C-DPA-713 i 11C-ER176. Chociaż te ligandy mają większy stosunek sygnału do szumu (specyficzny dla niewypieralnego wychwytu) niż 11C-(R)-PK 11195, na ich wiązanie z TSPO wpływa polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP). Ostatnio opisano stosunek 11C-PBR28 specyficzny do niewypieralnego. Jednak nikt nigdy nie zmierzył stosunku właściwego do niewypieralnego innych radioligandów TSPO, w tym 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 i 11C-ER176 u ludzi. Ponadto różnice w tym miejscu wiązania między gatunkami wykluczają porównania oparte na badaniach na zwierzętach. Celem tego badania jest zmierzenie stosunku sygnału do szumu (tj. stosunku swoistego do niewymiennego wychwytu) 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 i 11C-DPA-713 u ludzi za pomocą dwóch skanów u każdego osobnika: na linii podstawowej i po emapunilu, agonista w miejscu TSPO i domniemany środek przeciwlękowy w oparciu o badania na zwierzętach i ludziach oraz badanie wpływu SNP na specyficzne wiązanie ligandów PET in vivo.

Badana populacja:

Łącznie 75 zdrowych ochotników w wieku od 18 do 55 lat. Spośród nich 25 będzie miało 11C-(R)-PK 11195, 25 będzie miało skany 11C-DPA-713, a 25 będzie miało 11C-ER176.

Projekt:

Zdrowi ochotnicy (n = do 25) będą mieli dwie sesje skanowania z użyciem 11C-(R)-PK 11195: a) linia podstawowa, tj. bez leków i b) blokowanie, tj. z lekami. W celu zablokowania podamy jedną doustną dawkę emapunilu (15 lub 90 mg), około 1,5 godziny przed drugim wstrzyknięciem radioligandu. Obie sesje skanowania obejmowałyby linię tętniczą i pomiar funkcji wejściowej macierzystego radioligandu oddzielonego od radiometabolitów, jak również wolnej od osocza frakcji radioligandu. Dodatkowych 25 zdrowych ochotników przejdzie dwie sesje skanowania z użyciem 11C-DPA-713 w tym samym schemacie, jedną linię podstawową i drugą po jednej doustnej dawce emapunilu. Dodatkowych 25 zdrowych ochotników przejdzie dwie sesje skanowania z użyciem 11C-ER176 w tym samym schemacie, jedną linię podstawową i drugą po jednej doustnej dawce emapunilu. Całkowita liczba uczestników to 75 (= 25 + 25 + 25)

Mierniki rezultatu:

Skany linii podstawowej mierzą całkowite wiązanie, tj. całkowitą objętość dystrybucji (V[T]). Stosując wykres Lassena, połączono dane zarówno ze skanów linii podstawowej, jak i tych z podaniem emapunilu, mierząc niespecyficzne wiązanie, tj. Nieprzemieszczalną objętość dystrybucji (V[ND]). Na podstawie tych wartości V[T] i V[ND] zostaną obliczone stosunki specyficzne do niewypieralnych jako (V[T] V[ND]) / V[ND[i wpływ SNP na specyficzne wiązanie, V[ S] = V[T] - VND również zostanie zbadane.