Legame specifico del radioligando PET alla proteina traslocatrice

Obbiettivo:

La proteina traslocatrice 18kDa (TSPO, precedentemente nota come recettore periferico delle benzodiazepine (PBR)) è espressa nella microglia attivata e nell'astrocita reattivo. È stato quindi utilizzato come target di imaging per la tomografia a emissione di positroni (PET) per studiare le malattie che coinvolgono l'attivazione della microglia e/o il reclutamento dei macrofagi, come la sclerosi multipla, l'encefalite da herpes, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e l'ictus ischemico. La stragrande maggioranza degli studi PET riportati fino ad oggi ha utilizzato 11C-(R,S) e 11C-(R)-PK 11195, un antagonista della 3-isochinolinacarbossammide, con affinità nanomolare per TSPO. Sono stati sviluppati diversi radioligandi di seconda generazione, tra cui 11C-PBR28, 11C-DPA-713 e 11C-ER176. Sebbene questi ligandi abbiano un rapporto segnale/rumore (specifico per l'assorbimento non sostituibile) maggiore rispetto a 11C-(R)-PK 11195, il loro legame con TSPO è influenzato da un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP). Recentemente è stato riportato un rapporto specifico/non spostabile di 11C-PBR28. Tuttavia, nessuno ha mai misurato il rapporto specifico/non spostabile di altri radioleganti TSPO, tra cui 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 e 11C-ER176 in soggetti umani. Inoltre, le differenze in questo sito di legame tra le specie precludono confronti basati su studi sugli animali. Gli scopi di questo studio sono misurare il rapporto segnale/rumore (ovvero il rapporto tra assorbimento specifico e non spostabile) di 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 e 11C-DPA-713 in soggetti umani con due scansioni in ciascun soggetto: al basale e dopo emapunil, un agonista nel sito TSPO e un ansiolitico putativo sulla base di studi su animali e sull'uomo e studiare l'effetto dell'SNP sul legame specifico in vivo dei ligandi PET.

Popolazione studiata:

75 volontari sani in totale di età compresa tra 18 e 55 anni. Di questi, 25 avranno 11C-(R)-PK 11195, 25 avranno scansioni 11C-DPA-713 e 25 avranno 11C-ER176.

Progetto:

I volontari sani (n = fino a 25) avranno due sessioni di scansione utilizzando 11C- (R) -PK 11195: a) linea di base, cioè senza farmaci e b) blocco, cioè con farmaci. Per il blocco, somministreremo una dose orale di emapunil (15 o 90 mg), circa 1,5 ore prima della seconda iniezione del radioligando. Entrambe le sessioni di scansione includerebbero una linea arteriosa e la misurazione della funzione di input del radioligando genitore separato dai radiometaboliti e dalla frazione libera del radioligando nel plasma. Ulteriori 25 volontari sani avranno due sessioni di scansione utilizzando 11C-DPA-713 nello stesso disegno, una linea di base e un'altra dopo una dose orale di emapunil. Altri 25 volontari sani avranno due sessioni di scansione utilizzando 11C-ER176 nello stesso disegno, una linea di base e un'altra dopo una dose orale di emapunil. Il numero totale di partecipanti è 75 (= 25 + 25 + 25)

Misure di risultato:

Le scansioni di riferimento misurano il legame totale, ovvero il volume di distribuzione totale (V[T]). Applicando il diagramma di Lassen, i dati combinati di entrambe le scansioni di base e di quelle con somministrazione di emapunil misurano il legame non specifico, ovvero il volume di distribuzione non spostabile (V[ND]). Da questi valori V[T] e V[ND], i rapporti tra specifico e non spostabile saranno calcolati come (V[T] V[ND]) / V[ND[ e l'influenza dell'SNP sul legame specifico, V[ S] = V[T] - Verrà anche studiato VND.