Специфическое связывание радиолиганда ПЭТ с белком-транслокатором

Цель:

Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO, ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR)) экспрессируется в активированной микроглии и реактивных астроцитах. Поэтому он используется в качестве объекта визуализации для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования заболеваний, связанных с активацией микроглии и/или рекрутированием макрофагов, таких как рассеянный склероз, герпесный энцефалит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемический инсульт. В подавляющем большинстве исследований ПЭТ, о которых сообщалось на сегодняшний день, использовались 11C-(R,S) и 11C-(R)-PK 11195, антагонист 3-изохинолинкарбоксамида, с наномолярным сродством к TSPO. Было разработано несколько радиолигандов второго поколения, включая 11C-PBR28, 11C-DPA-713 и 11C-ER176. Хотя эти лиганды имеют большее отношение сигнал-шум (специфическое для несмещенного поглощения), чем 11C-(R)-PK 11195, на их связывание с TSPO влияет однонуклеотидный полиморфизм (SNP). Недавно сообщалось о специфичном соотношении 11C-PBR28 к незамещаемому. Однако никто никогда не измерял отношение специфического к незамещенному другим радиолигандам TSPO, включая 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 и 11C-ER176, у людей. Кроме того, различия в этом сайте связывания между видами не позволяют проводить сравнения, основанные на исследованиях на животных. Цели этого исследования заключаются в измерении отношения сигнал-шум (т. е. отношения специфического и несмещенного поглощения) 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 и 11C-DPA-713 у людей с двумя сканированиями. у каждого субъекта: в начале и после приема эмапунила, агониста TSPO и предполагаемого анксиолитика на основании исследований на животных и у людей и изучения влияния SNP на специфическое связывание in vivo лигандов ПЭТ.

Исследуемая популяция:

Всего 75 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет. Из них 25 будут иметь сканы 11C-(R)-PK 11195, 25 — сканы 11C-DPA-713 и 25 — 11C-ER176.

Дизайн:

Здоровые добровольцы (n = до 25) пройдут два сеанса сканирования с использованием 11C-(R)-PK 11195: а) базовый уровень, т. е. без лекарств, и б) блокирование, т. е. с лекарствами. Для блокирования мы будем давать одну пероральную дозу эмапунила (15 или 90 мг) примерно за 1,5 часа до второй инъекции радиолиганда. Оба сеанса сканирования будут включать артериальную линию и измерение входной функции исходного радиолиганда, отделенного от радиометаболитов, а также свободной фракции радиолиганда в плазме. Еще 25 здоровых добровольцев проведут два сеанса сканирования с использованием 11C-DPA-713 в том же дизайне, один исходный уровень, а другой после пероральной дозы эмапунила. Еще 25 здоровых добровольцев пройдут два сеанса сканирования с использованием 11C-ER176 в том же дизайне, один на исходном уровне, а другой после одной пероральной дозы эмапунила. Общее количество участников 75 (= 25 + 25 + 25)

Критерии оценки:

Сканирование исходного уровня измеряет общее связывание, т.е. общий объем распределения (V[T]). Применяя график Лассена, объединенные данные обоих исходных сканирований и данных сканирования с введением эмапунила измеряют неспецифическое связывание, т.е. неперемещаемый объем распределения (V[ND]). Из этих значений V[T] и V[ND] будут рассчитаны отношения специфического к несмещенному как (V[T] V[ND]) / V[ND[ и влияние SNP на специфическое связывание, V[ S] = V[T] - VND также будет изучен.