Unión de radioligando PET específico a proteína translocadora

Objetivo:

La proteína translocadora de 18 kDa (TSPO, anteriormente conocida como receptor periférico de benzodiazepinas (PBR)) se expresa en la microglía activada y en los astrocitos reactivos. Por lo tanto, se ha utilizado como un objetivo de imágenes para la tomografía por emisión de positrones (PET) para investigar enfermedades que involucran la activación microglial y/o el reclutamiento de macrófagos, como la esclerosis múltiple, la encefalitis por herpes, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular isquémico. La gran mayoría de los estudios de PET informados hasta la fecha han utilizado 11C-(R,S) y 11C-(R)-PK 11195, un antagonista de la 3-isoquinolinacarboxamida, con afinidad nanomolar por TSPO. Se han desarrollado varios radioligandos de segunda generación, incluidos 11C-PBR28, 11C-DPA-713 y 11C-ER176. Aunque estos ligandos tienen una mayor relación señal/ruido (específica para la captación no desplazable) que 11C-(R)-PK 11195, su unión a TSPO se ve afectada por un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Recientemente se informó la relación específica a no desplazable de 11C-PBR28. Sin embargo, nadie ha medido nunca la relación específica a no desplazable de otros radioligandos TSPO, incluidos 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 y 11C-ER176 en sujetos humanos. Además, las diferencias en este sitio de unión entre especies impiden las comparaciones basadas en estudios en animales. Los propósitos de este estudio son medir la relación señal/ruido (es decir, la relación de captación específica a no desplazable) de 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 y 11C-DPA-713 en sujetos humanos con dos exploraciones en cada sujeto: al inicio y después de emapunil, un agonista en el sitio TSPO y un supuesto ansiolítico basado en estudios en animales y en humanos y estudiar el efecto del SNP en la unión específica in vivo de los ligandos PET.

Población de estudio:

75 voluntarios sanos en total de 18 a 55 años. De estos, 25 tendrán 11C-(R)-PK 11195, 25 tendrán escaneos 11C-DPA-713 y 25 tendrán 11C-ER176.

Diseño:

Los voluntarios sanos (n = hasta 25) tendrán dos sesiones de escaneo usando 11C-(R)-PK 11195: a) línea base, es decir, sin medicación yb) bloqueo, es decir, con medicación. Para el bloqueo, daremos una dosis oral de emapunil (15 o 90 mg), aproximadamente 1,5 horas antes de la segunda inyección del radioligando. Ambas sesiones de escaneo incluirían una línea arterial y la medición de la función de entrada del radioligando principal separado de los radiometabolitos, así como la fracción libre de plasma del radioligando. Otros 25 voluntarios sanos tendrán dos sesiones de exploración con 11C-DPA-713 en el mismo diseño, una de referencia y otra después de una dosis oral de emapunil. Otros 25 voluntarios sanos tendrán dos sesiones de exploración con 11C-ER176 en el mismo diseño, una de referencia y otra después de una dosis oral de emapunil. El número total de participantes es 75 (= 25 + 25 + 25)

Medidas de resultado:

Las exploraciones de referencia miden la unión total, es decir, el volumen de distribución total (V[T]). Al aplicar el diagrama de Lassen, los datos combinados de las exploraciones de referencia y las de administración de emapunil miden la unión no específica, es decir, el volumen de distribución no desplazable (V[ND]). A partir de estos valores de V[T] y V[ND], las proporciones de específico a no desplazable se calcularán como (V[T] V[ND]) / V[ND[ y la influencia del SNP en la unión específica, V[ También se estudiará S] = V[T] - VND.