Spesifinen PET-radioligandin sitoutuminen translokaattoriproteiiniin

Tavoite:

18 kDa:n translokaattoriproteiini (TSPO, joka tunnettiin aiemmin nimellä perifeerinen bentsodiatsepiinireseptori (PBR)) ilmentyy aktivoiduissa mikroglioissa ja reaktiivisissa astrosyyteissä. Siksi sitä on käytetty kuvantamiskohteena positroniemissiotomografiassa (PET) tutkittaessa sairauksia, joihin liittyy mikrogliaaktivaatiota ja/tai makrofagien lisääntymistä, kuten multippeliskleroosi, herpes-enkefaliitti, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja iskeeminen aivohalvaus. Suurin osa tähän mennessä raportoiduista PET-tutkimuksista on käyttänyt 11C-(R,S)- ja 11C-(R)-PK 11195:tä, 3-isokinoliinikarboksamidin antagonistia, jolla on nanomolaarinen affiniteetti TSPO:lle. Useita toisen sukupolven radioligandeja, mukaan lukien 11C-PBR28, 11C-DPA-713 ja 11C-ER176, on kehitetty. Vaikka näillä ligandeilla on suurempi signaali-kohina-suhde (spesifinen ja syrjäyttämätön sisäänotto) kuin 11C-(R)-PK 11195, niiden sitoutumiseen TSPO:hen vaikuttaa yksi nukleotidipolymorfismi (SNP). Hiljattain on raportoitu 11C-PBR28:n spesifinen suhde ei-siirtymään. Kukaan ei kuitenkaan ole koskaan mitannut muiden TSPO-radioligandien, mukaan lukien 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 ja 11C-ER176, spesifistä suhdetta ei-syrjäytymään ihmisiin. Lisäksi erot tässä sitoutumiskohdassa lajien välillä estävät vertailut, jotka perustuvat eläintutkimuksiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on mitata 11C-(R)-PK 11195:n, 11C-ER176:n ja 11C-DPA-713:n signaali-kohinasuhdetta (eli spesifisen ja ei-syrjäyttävän oton suhdetta) ihmisillä kahdella skannauksella. jokaisessa koehenkilössä: lähtötilanteessa ja emapuniilin jälkeen, agonisti TSPO-kohdassa ja oletettu anksiolyyttinen aine, joka perustuu eläimillä ja ihmisillä tehtyihin tutkimuksiin ja tutkii SNP:n vaikutusta PET-ligandien spesifiseen sitoutumiseen in vivo.

Tutkimuspopulaatio:

75 tervettä vapaaehtoista, yhteensä iältään 18-55 vuotta. Näistä 25:llä on 11C-(R)-PK 11195, 25:llä 11C-DPA-713-skannaukset ja 25:llä 11C-ER176.

Design:

Terveillä vapaaehtoisilla (n = jopa 25) on kaksi skannauskertaa käyttäen 11C-(R)-PK 11195:tä: a) lähtötaso eli lääkkeetön ja b) esto eli lääkitys. Estoa varten annamme yhden suun kautta emapuniiliannoksen (15 tai 90 mg), noin 1,5 tuntia ennen toista radioligandin injektiota. Molemmat skannausistunnot sisältäisivät valtimolinjan ja radiometaboliiteista erotetun lähtöradioligandin syöttöfunktion sekä radioligandin plasmavapaan fraktion mittauksen. Muut 25 tervettä vapaaehtoista saavat kaksi skannausistuntoa käyttäen 11C-DPA-713:a samassa mallissa, yksi lähtötilanne ja toinen yhden oraalisen emapuniiliannoksen jälkeen. Ylimääräiset 25 tervettä vapaaehtoista saavat kaksi skannauskertaa käyttäen 11C-ER176:ta samassa mallissa, yhden lähtötilanteen ja toisen yhden emapuniili-annoksen jälkeen. Osallistujamäärä on yhteensä 75 (= 25 + 25 + 25)

Tulostoimenpiteet:

Perustason skannaukset mittaavat kokonaissitoutumisen eli kokonaisjakautumistilavuuden (V[T]). Käyttämällä Lassenin kuvaajaa sekä lähtötason skannauksista että emapuniilia antavista tutkimuksista saadut yhdistetyt tiedot mittaavat epäspesifistä sitoutumista eli ei-siirtymätöntä jakautumistilavuutta (V[ND]). Näistä V[T]- ja V[ND]-arvoista spesifisen syrjäyttämättömän suhteen lasketaan (V[T] V[ND]) / V[ND[ ja SNP:n vaikutus spesifiseen sitoutumiseen, V[ S] = V[T] - VND tutkitaan myös.