Spesifikk PET-radioligandbinding til translokatorprotein

Objektiv:

18kDa Translocator Protein (TSPO, tidligere kjent som den perifere benzodiazepinreseptoren (PBR)) kommer til uttrykk i aktivert mikroglia og reaktiv astrocytt. Den har derfor blitt brukt som et bildemål for positronemisjonstomografi (PET) for å undersøke sykdommer som involverer mikroglial aktivering og/eller makrofagrekruttering, som multippel sklerose, herpesencefalitt, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og iskemisk hjerneslag. De aller fleste PET-studier rapportert til dags dato har brukt 11C-(R,S) og 11C-(R)-PK 11195, en 3-isokinolinkarboksamid-antagonist, med nanomolar affinitet for TSPO. Flere andre generasjons radioligander, inkludert 11C-PBR28, 11C-DPA-713 og 11C-ER176 er utviklet. Selv om disse liganden har større signal-til-støy-forhold (spesifikt for ikke-fortrengbart opptak) enn 11C-(R)-PK 11195, påvirkes deres binding til TSPO av en enkelt nukleotidpolymorfisme (SNP). Spesifikt til ikke-fortrengbart forhold mellom 11C-PBR28 har nylig blitt rapportert. Imidlertid har ingen noen gang målt det spesifikke til ikke-fortrengbare forholdet mellom andre TSPO-radioligander inkludert 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 og 11C-ER176 hos mennesker. I tillegg utelukker forskjeller i dette bindingsstedet mellom arter sammenligninger basert på studier på dyr. Formålet med denne studien er å måle signal/støy-forholdet (dvs. forholdet mellom spesifikt og ikke-fortrengbart opptak) av 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 og 11C-DPA-713 hos mennesker med to skanninger i hvert emne: ved baseline og etter emapunil, en agonist på TSPO-stedet og et antatt anxiolytikum basert på studier på dyr og mennesker og studere effekten av SNP på den in vivo-spesifikke bindingen av PET-ligandene.

Studiepopulasjon:

75 friske frivillige totalt i alderen 18 til 55 år. Av disse vil 25 ha 11C-(R)-PK 11195, 25 ha 11C-DPA-713 skanninger, og 25 har 11C-ER176.

Design:

Friske frivillige (n = opptil 25) vil ha to skanningsøkter med 11C-(R)-PK 11195: a) baseline, dvs. medisinfri og b) blokkering, dvs. med medisiner. For blokkering vil vi gi én oral dose emapunil (15 eller 90 mg), ca. 1,5 time før den andre injeksjonen av radioliganden. Begge skanningsøktene vil inkludere en arteriell linje og måling av inngangsfunksjonen til overordnet radioligand separert fra radiometabolitter, så vel som plasmafri fraksjon av radioligand. Ytterligere 25 friske frivillige vil ha to skanningsøkter med 11C-DPA-713 i samme design, en baseline og en annen etter én oral dose emapunil. Ytterligere 25 friske frivillige vil ha to skanneøkter med 11C-ER176 i samme design, en baseline og en annen etter én oral dose emapunil. Totalt antall deltakere er 75 (= 25 + 25 + 25)

Utfallsmål:

Baseline-skanninger måler total binding, dvs. totalt distribusjonsvolum (V[T]). Ved å bruke Lassen-plottet, måler kombinerte data fra både baseline-skanninger og de med administrering av emapunil uspesifikk binding, dvs. ikke-fortrengbart distribusjonsvolum (V[ND]). Fra disse V[T]- og V[ND]-verdiene vil spesifikke-til-ikke-forskyvbare forhold beregnes som (V[T] V[ND]) / V[ND[ og påvirkningen av SNP til spesifikk binding, V[ S] = V[T] - VND vil også bli studert.