Specifieke binding van PET-radioligand aan translocator-eiwit

Objectief:

De 18kDa Translocator Protein (TSPO, voorheen bekend als de perifere benzodiazepinereceptor (PBR)) wordt uitgedrukt in geactiveerde microglia en reactieve astrocyten. Het is daarom gebruikt als beeldvormend doelwit voor positronemissietomografie (PET) om ziekten te onderzoeken waarbij microgliale activering en/of rekrutering van macrofagen betrokken zijn, zoals multiple sclerose, herpes encefalitis, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en ischemische beroerte. De overgrote meerderheid van de tot nu toe gerapporteerde PET-onderzoeken hebben 11C-(R,S) en 11C-(R)-PK 11195 gebruikt, een 3-isoquinolinecarboxamide-antagonist, met nanomolaire affiniteit voor TSPO. Er zijn verschillende radioliganden van de tweede generatie ontwikkeld, waaronder 11C-PBR28, 11C-DPA-713 en 11C-ER176. Hoewel deze liganden een grotere signaal-ruisverhouding hebben (specifiek voor niet-verplaatsbare opname) dan 11C-(R)-PK 11195, wordt hun binding aan TSPO beïnvloed door een enkelvoudig nucleotide polymorfisme (SNP). Specifiek voor de niet-verplaatsbare verhouding van 11C-PBR28 is onlangs gerapporteerd. Niemand heeft echter ooit de specifieke tot niet-verplaatsbare verhouding van andere TSPO-radioliganden, waaronder 11C-(R)-PK 11195, 11C-DPA-713 en 11C-ER176, bij mensen gemeten. Bovendien sluiten verschillen in deze bindingsplaats tussen soorten vergelijkingen op basis van studies bij dieren uit. Het doel van deze studie is het meten van de signaal-ruisverhouding (d.w.z. verhouding van specifieke tot niet-verplaatsbare opname) van 11C-(R)-PK 11195, 11C-ER176 en 11C-DPA-713 bij mensen met twee scans bij elk onderwerp: bij baseline en na emapunil, een agonist op de TSPO-site en een vermeend anxiolyticum gebaseerd op studies bij dieren en bij mensen en het effect bestuderen van de SNP op de in vivo specifieke binding van de PET-liganden.

Studiepopulatie:

In totaal 75 gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 18 tot 55 jaar. Hiervan hebben er 25 11C-(R)-PK 11195, 25 hebben 11C-DPA-713-scans en 25 hebben 11C-ER176.

Ontwerp:

Gezonde vrijwilligers (n = maximaal 25) krijgen twee scansessies met 11C-(R)-PK 11195: a) baseline, d.w.z. medicatievrij en b) blokkering d.w.z. met medicatie. Voor de blokkering geven we een orale dosis emapunil (15 of 90 mg), ongeveer 1,5 uur voor de tweede injectie van de radioligand. Beide scansessies omvatten een arteriële lijn en meting van de invoerfunctie van ouder-radioligand gescheiden van radiometabolieten, evenals plasmavrije fractie van radioligand. Nog eens 25 gezonde vrijwilligers krijgen twee scansessies met 11C-DPA-713 in hetzelfde ontwerp, één baseline en één na één orale dosis emapunil. Nog eens 25 gezonde vrijwilligers krijgen twee scansessies met 11C-ER176 in hetzelfde ontwerp, één baseline en één na één orale dosis emapunil. Het totaal aantal deelnemers is 75 (= 25 + 25 + 25)

Uitkomstmaten:

Baseline-scans meten de totale binding, d.w.z. het totale distributievolume (V[T]). Door de Lassen-plot toe te passen, meten gecombineerde gegevens van zowel basislijnscans als die met toediening van emapunil niet-specifieke binding, d.w.z. niet-verplaatsbaar distributievolume (V[ND]). Uit deze V[T]- en V[ND]-waarden worden verhoudingen tussen specifiek en niet-verplaatsbaar berekend als (V[T] V[ND]) / V[ND[ en de invloed van de SNP op specifieke binding, V[ S] = V[T] - VND wordt ook bestudeerd.