Cellule T régulatrice réactive aux alloantigènes donneurs (darTregs) dans la transplantation hépatique (deLTa)
2 septembre 2020 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Thérapie par les cellules T régulatrices réactives aux alloantigènes donneurs (darTreg) dans la transplantation hépatique (RTB-002)
Le but de cette étude est d'examiner la sécurité de:
- Prendre une combinaison spécifique de médicaments immunosuppresseurs après une transplantation hépatique
- Recevoir l'une des trois doses différentes de cellules T régulatrices réactives aux alloantigènes du donneur (darTregs) tout en prenant cette combinaison spécifique de médicaments
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
- Biologique: Globuline Anti-Thymocytes - Lapin
- Médicament: Évérolimus
- Médicament: Tacrolimus
- Médicament: Mycophénolate mofétil
- Médicament: Prednisone
- Médicament: Prophylaxie anti-infectieuse
- Procédure: Le sang tire
- Procédure: Biopsies hépatiques
- Procédure: Transplantation hépatique
- Biologique: Infusion de darTreg
- Médicament: Acétaminophène
- Médicament: Diphénhydramine
- Procédure: Leucaphérèse
Description détaillée
Après une transplantation hépatique, des immunosuppresseurs doivent être pris tous les jours pour empêcher l'organisme de blesser le foie transplanté par un processus appelé rejet. Les personnes qui prennent ces médicaments peuvent ressentir des effets secondaires.
Des études montrent que certaines cellules du corps, appelées cellules régulatrices T (Tregs), peuvent jouer un rôle dans l'acceptation du foie transplanté. Les chercheurs apprennent si les scientifiques peuvent prélever des Tregs dans le sang d'un greffé du foie et leur apprendre à protéger le foie greffé contre le rejet. En laboratoire, les Tregs receveurs sont exposés à des cellules du foie donneur. Les données de recherche suggèrent que le fait de redonner ces Tregs "réactifs au donneur" au receveur de la greffe pourrait permettre à un receveur de greffe du foie de prendre des doses plus faibles d'immunosuppresseurs, ou peut-être de les arrêter complètement, sans rejeter le foie.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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California
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California, San Francisco
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 55905
- Northwestern University
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
21 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour l'inscription en tant que participants à l'étude :
- Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé
- Maladie hépatique en phase terminale et répertoriée pour la transplantation hépatique solitaire primaire
- Avoir un score calculé du modèle pour la maladie hépatique en phase terminale (MELD) ≤ 25 au moment de l'entrée / du consentement à l'étude
- Les sujets féminins et masculins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant la durée de l'étude.
- Si vous avez des antécédents de virus de l'hépatite C (VHC), avez terminé ou suivez actuellement un traitement contre le VHC ET n'avez pas d'ARN du VHC détectable.
- Sujets atteints de CHC répondant aux critères de Milan.
Critère d'exclusion:
Vous trouverez ci-dessous les critères d'exclusion à évaluer lors de l'inscription à l'étude, avant les procédures d'étude de l'étape 1. Les sujets qui répondent à l'un de ces critères ne sont pas éligibles pour les procédures d'étude de l'étape 1. Notez que les sujets de la cohorte 1a ou 1b ne subiront PAS de leucaphérèse, quelle que soit leur éligibilité.
- Maladie hépatique en phase terminale secondaire à une étiologie auto-immune (hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive ou cholangite sclérosante primitive)
- Antécédents de moins de 5 ans de rémission de la malignité, à l'exception de 1) HCC ou 2) antécédents de carcinome cervical in situ correctement traité, ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité.
- Antécédents de greffe d'organe, de tissu ou de cellule
- Preuve sérologique d'une infection par le déficit immunitaire humain (VIH) 1 ou -2
- Séro-négativité pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV) (candidats naïfs pour l'EBV ou le CMV)
- Utilisation chronique de glucocorticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs (IS) ou d'immunomodulateurs biologiques
- Affection chronique nécessitant une anticoagulation après transplantation hépatique
- Toute maladie chronique ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation à l'étude
- Participation à toute autre étude impliquant des médicaments expérimentaux ou des schémas thérapeutiques au cours de l'année précédente
- A reçu une vaccination dans les 28 jours précédant la leucaphérèse ou la collecte de sang pour la fabrication de Treg
- Hémoglobine < 9,0 g/dL dans les 10 jours précédant le dépistage
- Neutrophiles < 1 500/μL dans les 10 jours précédant le dépistage
- Plaquettes <40 000/μL dans les 10 jours précédant le dépistage
Critères d'exclusion de la thymoglobuline B (étape 2) :
Vous trouverez ci-dessous les critères d'exclusion à évaluer avant l'administration de Thymoglobulin®. Les sujets qui répondent à l'un de ces critères ne doivent pas recevoir Thymoglobulin® :
- Modèle calculé pour le score MELD (End Stage Liver Disease) > 25 au moment de la greffe de foie d'un donneur décédé
- Dernière alpha-foetoprotéine (AFP) obtenue avant la transplantation hépatique > 400 μg/L pour les candidats atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC)
- Produit inacceptable de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) pour les participants inscrits dans les cohortes 2, 3 ou 4 conformément aux spécifications de fabrication de l'UCSF The Human Islet and Cellular Transplant Facility (HICTF)
- Absence de rate de donneur pour tous les participants
- Antigène leucocytaire humain (HLA)-DR (DR est l'un des antigènes de classe II) apparié au donneur aux deux locus
- Le sujet est < 21 ou > 70 ans au moment de la transplantation
- Situé dans l'unité de soins intensifs 72 heures après la transplantation
- Hémoglobine <8,0 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles < 1 200/μL
- Plaquettes <40 000/μL
- Test de grossesse positif pour les femmes en âge de procréer
- Histopathologie inattendue sur la biopsie du foie sur table arrière qui contre-indique l'initiation du régime IS de soutien Treg.
- Développement d'une affection nécessitant une anticoagulation chronique.
- Hypersensibilité aux protéines de lapin ou à tout excipient de Thymoglobulin®.
- ARN du VHC détectable ou moins de six mois après la fin du traitement du VHC au moment de la transplantation (c.-à-d. ne répond pas aux critères de RVS).
Vous trouverez ci-dessous les critères d'exclusion à évaluer avant la conversion au régime IS à base d'évérolimus (EVR). (Évalué au jour 30-44 après la transplantation pour la poursuite de l'essai) Tous les sujets, quelle que soit leur admissibilité à la conversion EVR, avec l'un des éléments suivants ne recevront pas de darTregs et passeront au suivi de sécurité :
- Foie explanté avec preuve d'un risque accru de risque de cancer récurrent (charge tumorale hépatocellulaire (HCC) dépassant les critères de Milan ; présence d'invasion vasculaire ; morphologie du cholangiocarcinome)
- Épuisement insuffisant des lymphocytes T receveurs, défini comme un nadir CD3 ≥50 cellules μ/L (50 cellules/mcL) ou nombre total de lymphocytes ≥ 0,1x 109/L si le nombre de CD3 n'est pas disponible
- Développement d'une affection nécessitant une anticoagulation chronique.
- Preuve clinique d'obstruction biliaire
- Alanine Aminotransférase (ALT) > 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
- Incapacité à réduire progressivement les corticostéroïdes de 44 jours (+/- 2 jours) après la greffe
- ARN du VHC circulant détectable.
Critère de conversion de l'évérolimus C2 (évalué avant la conversion au régime IS basé sur la RVE ; la RVE ne peut pas être initiée avant 30 jours après la transplantation hépatique). Les sujets présentant l'un des éléments suivants resteront sous régime IS basé sur TAC.
- Preuve de sténose ou de thrombose de l'artère hépatique par examen Doppler ou angiographie dans les 7 jours précédant la conversion
- Rapport protéine/créatinine urinaire > 1,0 dans les 7 jours précédant la conversion
- GFR calculé inférieur à 30 ml/min selon l'équation MDRD4 (Modification of Diet in Renal Disease Study) dans les 7 jours précédant la conversion
- Documentation de l'examen physique d'une cicatrisation anormale ou d'une infection incontrôlée de la plaie
- Hémoglobine <8,0 g/dL dans les 7 jours précédant la conversion
- Nombre absolu de neutrophiles < 1 200/μL dans les 7 jours précédant la conversion
Plaquettes <50 000/μL dans les 7 jours précédant la conversion
*Vous trouverez ci-dessous les critères d'exclusion à évaluer avant la perfusion de darTreg pour les sujets des cohortes 2, 3 et 4 uniquement. Les sujets des cohortes 2, 3 ou 4 qui répondent à l'un de ces critères ne doivent pas recevoir de perfusion de darTreg :
- Incapacité ou refus du participant de donner un consentement éclairé écrit supplémentaire
- Produit darTreg inacceptable
- ADN circulant détectable du virus Epstein-Barr (EBV) ou du cytomégalovirus (CMV) dans les 10 jours précédant la perfusion de darTreg
- ADN détectable du virus de l'hépatite B (VHB) dans les 10 jours précédant la perfusion de darTreg
- ARN du VHC circulant détectable dans les 10 jours précédant la perfusion de darTreg.
- Alanine Aminotransférase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale dans les 10 jours suivant la perfusion de darTreg
- Le plus récent, mais pas plus de 10 jours avant la perfusion de darTreg, TAC sur 12 heures > 8 μg/L pour tous les sujets
- Le plus récent, mais pas plus de 10 jours avant la perfusion de darTreg, taux creux de RVE sur 12 heures < 5 μg/L pour les sujets sous RVE
- Pour les sujets sous SI basé sur l'EVR, ont reçu du mycophénolate mofétil (MMF) dans les 10 jours précédant la perfusion de darTreg
- Preuve de rejet aigu ou de rejet chronique selon les critères de Banff sur le protocole de biopsie d'allogreffe basé sur l'évaluation locale
- A reçu une vaccination dans les 14 jours précédant la perfusion de darTreg
- Test de grossesse positif pour les femmes en âge de procréer
- Incapacité ou refus du participant de se conformer au protocole ou aux procédures de l'étude.
- Débit de filtration glomérulaire calculé (DFGe) inférieur à 40 ml/min selon l'équation MDRD4 dans les 10 jours précédant la perfusion.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1 - SI supportant les Treg uniquement
3 sujets (cohorte 1a) du site 1 (UCSF) et 3 sujets (cohorte 1b) du site 2 (Mayo Rochester) recevront un régime d'immunosuppression Treg-Supportive (IS) et ne recevront pas de cellules régulatrices T réactives aux alloantigènes donneurs (darTregs ).
La progression d'une cohorte à la suivante dépendra de l'incidence cumulée des événements indésirables sentinelles.
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Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets recevront une gamme de doses de 3,0 à 4,5 mg/kg au total, en doses fractionnées de 1,5 mg/kg/jour.
Les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour l'administration de Thymoglobulin® recevront 1,5 mg/kg par voie intraveineuse (IV) le 3e jour postopératoire, dans les 72 heures suivant la transplantation.
Des doses supplémentaires de 1,5 mg/kg IV seront administrées jusqu'à ce que la numération des CD3 soit
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets répondant aux critères d'éligibilité pour le régime IS de soutien au Treg commenceront la RVE au plus tôt 30 jours après la transplantation hépatique et au plus tard 44 jours après la transplantation ; avec des concentrations minimales cibles de 6 à 8 μg/L. Les concentrations minimales cibles d'EVR seront encore réduites à 4 à 6 μg/L 24 à 26 semaines après la transplantation.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg. Entre 30 et 44 jours après la greffe : sujets qui ne sont pas éliminés par le critère d'exclusion C1 (Section 14.3.1 du protocole) poursuivra l'étude et recevra un SI basé sur le TAC ou sur l'EVR, en fonction des critères d'éligibilité C2 (Section 4.3.4 )
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
dose quotidienne totale de 1000 mg.
La MMF sera initiée dans les 24 heures suivant la transplantation.
La MMF doit être interrompue dès que les niveaux cibles de l'EVR ont été atteints.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Solumedrol 500 mg sera administré par voie IV le jour de la transplantation.
Du Solumedrol supplémentaire sera prescrit selon la norme de soins spécifique au site.
La prednisone orale doit être initiée une fois que le médicament oral est toléré.
Autres noms:
Le ganciclovir intraveineux et/ou le Valcyte oral seront administrés pour la prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) pendant au moins six mois après la transplantation hépatique.
Autres noms:
Des prélèvements sanguins sont nécessaires pour évaluer soigneusement et fréquemment la fonction de l'allogreffe après une transplantation hépatique et un traitement par IS de soutien Treg ainsi qu'après une perfusion de darTreg.
Des échantillons de sang périphérique seront prélevés et analysés selon le protocole tout au long de la participation des sujets à cette étude.
Autres noms:
Les sujets subiront une biopsie du foie pour cette étude 12 à 14 semaines après la transplantation.
Pour les sujets recevant des darTregs, une deuxième biopsie sera effectuée 7 à 10 jours après la perfusion de darTregs.
Autres noms:
L'inclusion dans cet essai se fait dans le cadre de sujets définis comme ayant une maladie hépatique en phase terminale et répertoriés pour une greffe de foie solitaire primaire.
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 2 - perfusion de darTreg, 50 millions (fourchette de 25 à 60 millions)
Au moins 3 sujets recevront une seule perfusion de 50 millions de darTregs.
La progression d'une cohorte à la suivante dépendra de l'incidence cumulée des événements indésirables sentinelles.
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Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets recevront une gamme de doses de 3,0 à 4,5 mg/kg au total, en doses fractionnées de 1,5 mg/kg/jour.
Les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour l'administration de Thymoglobulin® recevront 1,5 mg/kg par voie intraveineuse (IV) le 3e jour postopératoire, dans les 72 heures suivant la transplantation.
Des doses supplémentaires de 1,5 mg/kg IV seront administrées jusqu'à ce que la numération des CD3 soit
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets répondant aux critères d'éligibilité pour le régime IS de soutien au Treg commenceront la RVE au plus tôt 30 jours après la transplantation hépatique et au plus tard 44 jours après la transplantation ; avec des concentrations minimales cibles de 6 à 8 μg/L. Les concentrations minimales cibles d'EVR seront encore réduites à 4 à 6 μg/L 24 à 26 semaines après la transplantation.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg. Entre 30 et 44 jours après la greffe : sujets qui ne sont pas éliminés par le critère d'exclusion C1 (Section 14.3.1 du protocole) poursuivra l'étude et recevra un SI basé sur le TAC ou sur l'EVR, en fonction des critères d'éligibilité C2 (Section 4.3.4 )
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
dose quotidienne totale de 1000 mg.
La MMF sera initiée dans les 24 heures suivant la transplantation.
La MMF doit être interrompue dès que les niveaux cibles de l'EVR ont été atteints.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Solumedrol 500 mg sera administré par voie IV le jour de la transplantation.
Du Solumedrol supplémentaire sera prescrit selon la norme de soins spécifique au site.
La prednisone orale doit être initiée une fois que le médicament oral est toléré.
Autres noms:
Le ganciclovir intraveineux et/ou le Valcyte oral seront administrés pour la prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) pendant au moins six mois après la transplantation hépatique.
Autres noms:
Des prélèvements sanguins sont nécessaires pour évaluer soigneusement et fréquemment la fonction de l'allogreffe après une transplantation hépatique et un traitement par IS de soutien Treg ainsi qu'après une perfusion de darTreg.
Des échantillons de sang périphérique seront prélevés et analysés selon le protocole tout au long de la participation des sujets à cette étude.
Autres noms:
Les sujets subiront une biopsie du foie pour cette étude 12 à 14 semaines après la transplantation.
Pour les sujets recevant des darTregs, une deuxième biopsie sera effectuée 7 à 10 jours après la perfusion de darTregs.
Autres noms:
L'inclusion dans cet essai se fait dans le cadre de sujets définis comme ayant une maladie hépatique en phase terminale et répertoriés pour une greffe de foie solitaire primaire.
Autres noms:
Une perfusion unique de darTreg (cohortes 2 à 4) sera reçue conformément au protocole.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
650 mg d'acétaminophène seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
25 à 50 mg de diphénhydramine seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
La leucaphérèse est nécessaire pour assurer la collecte d'un nombre suffisant de Tregs autologues pour soutenir l'expansion ex vivo des darTregs pour la perfusion après une transplantation hépatique. Les participants inscrits dans les cohortes 3 et 4 subiront une leucaphérèse. Les participants inscrits dans la cohorte 2 subiront soit une collecte de sang total, soit une leucaphérèse dans le but d'isoler des Tregs autologues pour une fabrication ultérieure. Si un sujet de la cohorte 2 a un taux d'hémoglobine >/= 10,5 g/dL, il subira une phlébotomie. Si le patient a un taux d'hémoglobine
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 3 - perfusion de darTreg, 200 millions (intervalle de 100 à 240 millions)
Au moins 3 sujets recevront une seule dose de perfusion de 200 millions de darTregs.
La progression d'une cohorte à la suivante dépendra de l'incidence cumulée des événements indésirables sentinelles.
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Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets recevront une gamme de doses de 3,0 à 4,5 mg/kg au total, en doses fractionnées de 1,5 mg/kg/jour.
Les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour l'administration de Thymoglobulin® recevront 1,5 mg/kg par voie intraveineuse (IV) le 3e jour postopératoire, dans les 72 heures suivant la transplantation.
Des doses supplémentaires de 1,5 mg/kg IV seront administrées jusqu'à ce que la numération des CD3 soit
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets répondant aux critères d'éligibilité pour le régime IS de soutien au Treg commenceront la RVE au plus tôt 30 jours après la transplantation hépatique et au plus tard 44 jours après la transplantation ; avec des concentrations minimales cibles de 6 à 8 μg/L. Les concentrations minimales cibles d'EVR seront encore réduites à 4 à 6 μg/L 24 à 26 semaines après la transplantation.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg. Entre 30 et 44 jours après la greffe : sujets qui ne sont pas éliminés par le critère d'exclusion C1 (Section 14.3.1 du protocole) poursuivra l'étude et recevra un SI basé sur le TAC ou sur l'EVR, en fonction des critères d'éligibilité C2 (Section 4.3.4 )
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
dose quotidienne totale de 1000 mg.
La MMF sera initiée dans les 24 heures suivant la transplantation.
La MMF doit être interrompue dès que les niveaux cibles de l'EVR ont été atteints.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Solumedrol 500 mg sera administré par voie IV le jour de la transplantation.
Du Solumedrol supplémentaire sera prescrit selon la norme de soins spécifique au site.
La prednisone orale doit être initiée une fois que le médicament oral est toléré.
Autres noms:
Le ganciclovir intraveineux et/ou le Valcyte oral seront administrés pour la prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) pendant au moins six mois après la transplantation hépatique.
Autres noms:
Des prélèvements sanguins sont nécessaires pour évaluer soigneusement et fréquemment la fonction de l'allogreffe après une transplantation hépatique et un traitement par IS de soutien Treg ainsi qu'après une perfusion de darTreg.
Des échantillons de sang périphérique seront prélevés et analysés selon le protocole tout au long de la participation des sujets à cette étude.
Autres noms:
Les sujets subiront une biopsie du foie pour cette étude 12 à 14 semaines après la transplantation.
Pour les sujets recevant des darTregs, une deuxième biopsie sera effectuée 7 à 10 jours après la perfusion de darTregs.
Autres noms:
L'inclusion dans cet essai se fait dans le cadre de sujets définis comme ayant une maladie hépatique en phase terminale et répertoriés pour une greffe de foie solitaire primaire.
Autres noms:
Une perfusion unique de darTreg (cohortes 2 à 4) sera reçue conformément au protocole.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
650 mg d'acétaminophène seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
25 à 50 mg de diphénhydramine seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
La leucaphérèse est nécessaire pour assurer la collecte d'un nombre suffisant de Tregs autologues pour soutenir l'expansion ex vivo des darTregs pour la perfusion après une transplantation hépatique. Les participants inscrits dans les cohortes 3 et 4 subiront une leucaphérèse. Les participants inscrits dans la cohorte 2 subiront soit une collecte de sang total, soit une leucaphérèse dans le but d'isoler des Tregs autologues pour une fabrication ultérieure. Si un sujet de la cohorte 2 a un taux d'hémoglobine >/= 10,5 g/dL, il subira une phlébotomie. Si le patient a un taux d'hémoglobine
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 4 - perfusion de darTreg, 800 millions (fourchette de 400 à 960 millions)
Six sujets recevront une seule perfusion de 800 millions de darTregs.
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Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets recevront une gamme de doses de 3,0 à 4,5 mg/kg au total, en doses fractionnées de 1,5 mg/kg/jour.
Les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour l'administration de Thymoglobulin® recevront 1,5 mg/kg par voie intraveineuse (IV) le 3e jour postopératoire, dans les 72 heures suivant la transplantation.
Des doses supplémentaires de 1,5 mg/kg IV seront administrées jusqu'à ce que la numération des CD3 soit
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Les sujets répondant aux critères d'éligibilité pour le régime IS de soutien au Treg commenceront la RVE au plus tôt 30 jours après la transplantation hépatique et au plus tard 44 jours après la transplantation ; avec des concentrations minimales cibles de 6 à 8 μg/L. Les concentrations minimales cibles d'EVR seront encore réduites à 4 à 6 μg/L 24 à 26 semaines après la transplantation.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg. Entre 30 et 44 jours après la greffe : sujets qui ne sont pas éliminés par le critère d'exclusion C1 (Section 14.3.1 du protocole) poursuivra l'étude et recevra un SI basé sur le TAC ou sur l'EVR, en fonction des critères d'éligibilité C2 (Section 4.3.4 )
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
dose quotidienne totale de 1000 mg.
La MMF sera initiée dans les 24 heures suivant la transplantation.
La MMF doit être interrompue dès que les niveaux cibles de l'EVR ont été atteints.
Autres noms:
Transplantation hépatique / traitement immunosuppresseur (IS) de soutien aux Treg.
Solumedrol 500 mg sera administré par voie IV le jour de la transplantation.
Du Solumedrol supplémentaire sera prescrit selon la norme de soins spécifique au site.
La prednisone orale doit être initiée une fois que le médicament oral est toléré.
Autres noms:
Le ganciclovir intraveineux et/ou le Valcyte oral seront administrés pour la prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) pendant au moins six mois après la transplantation hépatique.
Autres noms:
Des prélèvements sanguins sont nécessaires pour évaluer soigneusement et fréquemment la fonction de l'allogreffe après une transplantation hépatique et un traitement par IS de soutien Treg ainsi qu'après une perfusion de darTreg.
Des échantillons de sang périphérique seront prélevés et analysés selon le protocole tout au long de la participation des sujets à cette étude.
Autres noms:
Les sujets subiront une biopsie du foie pour cette étude 12 à 14 semaines après la transplantation.
Pour les sujets recevant des darTregs, une deuxième biopsie sera effectuée 7 à 10 jours après la perfusion de darTregs.
Autres noms:
L'inclusion dans cet essai se fait dans le cadre de sujets définis comme ayant une maladie hépatique en phase terminale et répertoriés pour une greffe de foie solitaire primaire.
Autres noms:
Une perfusion unique de darTreg (cohortes 2 à 4) sera reçue conformément au protocole.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
650 mg d'acétaminophène seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
Prémédication pour une perfusion de darTreg à dose unique (cohortes 2 à 4).
25 à 50 mg de diphénhydramine seront administrés par voie intraveineuse ou par voie orale 30 à 60 minutes avant la perfusion de darTreg.
Autres noms:
La leucaphérèse est nécessaire pour assurer la collecte d'un nombre suffisant de Tregs autologues pour soutenir l'expansion ex vivo des darTregs pour la perfusion après une transplantation hépatique. Les participants inscrits dans les cohortes 3 et 4 subiront une leucaphérèse. Les participants inscrits dans la cohorte 2 subiront soit une collecte de sang total, soit une leucaphérèse dans le but d'isoler des Tregs autologues pour une fabrication ultérieure. Si un sujet de la cohorte 2 a un taux d'hémoglobine >/= 10,5 g/dL, il subira une phlébotomie. Si le patient a un taux d'hémoglobine
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants présentant un rejet aigu et/ou chronique prouvé par biopsie
Délai: Transplantation jusqu'à 40 semaines après la transplantation
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Rejet aigu prouvé par biopsie classé comme léger, modéré ou sévère, selon la classification de Banff de 1997. Rejet chronique classé selon la classification Banff 2000. Références : 1.) Banff Schema for Grading Liver Allograft Rejection : An International Consensus Document élaboré par un panel international d'experts en pathologie, hépatologie et chirurgie de la transplantation hépatique (Hepatology 1997; 25(3): 658-663). 2.) Mise à jour de l'International Banff Schema for Liver Allograft Rejection: Working Recommendations for the Histopathologic Staging and Reporting of Chronic Rejection (Hepatology 2000; 31(3): 792-799). |
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables infectieux de grade 3 ou plus
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La gravité des événements indésirables (EI) infectieux a été classée en grades comme suit :
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Pourcentage de participants présentant des complications de plaies de niveau 3 ou supérieur Événement(s) indésirable(s)
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La gravité des événements indésirables (EI) a été classée en grades à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 4.0 (28/04/2009) :
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables hématologiques (EI) de grade 2 ou plus d'anémie, de neutropénie et/ou de thrombocytopénie
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La gravité des événements indésirables (EI) a été classée en grades à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 4.0 (28/04/2009) :
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI) attribuables à la perfusion de Tregs réactifs alloantigènes (darTregs) du donneur
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EI classés par l'investigateur/clinicien du site comme étant possiblement ou définitivement liés au traitement de l'étude, la perfusion de Donor Alloantigen Reactive Tregs (darTregs). Ces EI comprennent :
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sandy Feng, MD, PhD, University of California, San Francisco
- Chercheur principal: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
- Chercheur principal: Sang-Mo Kang, MD, FACS, University of California, San Francisco
- Chercheur principal: Qizhi Tang, PhD, University of California, San Francisco
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
17 décembre 2014
Achèvement primaire (Réel)
18 juin 2019
Achèvement de l'étude (Réel)
18 juin 2019
Dates d'inscription aux études
Première soumission
10 juillet 2014
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
10 juillet 2014
Première publication (Estimation)
14 juillet 2014
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
22 septembre 2020
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
2 septembre 2020
Dernière vérification
1 septembre 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Anesthésiques
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Antipyrétiques
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents neuroprotecteurs
- Agents protecteurs
- Agents dermatologiques
- Agents antibactériens
- Hypnotiques et sédatifs
- Anesthésiques locaux
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents anti-allergiques
- Agents antituberculeux
- Hématinique
- Somnifères, Pharmaceutique
- Antagonistes de l'histamine H1
- Antagonistes de l'histamine
- Agents d'histamine
- Antiprurigineux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Hémisuccinate de méthylprednisolone
- Acétaminophène
- Diphénhydramine
- Prométhazine
- Prednisone
- Tacrolimus
- Agents anti-infectieux
- Acide mycophénolique
- Évérolimus
- Valganciclovir
- Thymoglobuline
- Sérum antilymphocytaire
- Extraits de foie
- Ganciclovir
Autres numéros d'identification d'étude
- DAIT RTB-002
- R34AI095135 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01AI110658 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NIAID CRMS ID#: 20182 (Autre identifiant: DAIT NIAID)
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