Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Donator-Alloantigen-Reactive Regulatory T-cell (darTregs) vid levertransplantation (deLTa)

2 september 2020 uppdaterad av: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Donator-Alloantigen-Reactive Regulatory T Cell (darTreg) terapi vid levertransplantation (RTB-002)

Syftet med denna studie är att titta på säkerheten för:

  • Att ta en specifik kombination av immunsuppressiva läkemedel efter levertransplantation
  • Får en av tre olika doser av donator-alloantigen-reaktiva regulatoriska T-celler (darTregs) medan du tar denna specifika kombination av läkemedel

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Efter levertransplantation måste immunsuppressiva medel tas varje dag för att förhindra att kroppen skadar den transplanterade levern genom en process som kallas avstötning. Människor som tar dessa läkemedel kan uppleva biverkningar.

Studier visar att vissa av kroppens celler, så kallade T-regulatoriska celler (Tregs), kan spela en roll för att acceptera den transplanterade levern. Utredarna lär sig om forskare kan ta Tregs från blodet från en levertransplantationsmottagare och lära dem att skydda den transplanterade levern från avstötning. I laboratoriet exponeras mottagarna Tregs för celler från leverdonatorn. Forskningsdata tyder på att ge dessa "donatorreaktiva" Tregs tillbaka till transplantationsmottagaren kan tillåta en levertransplantationsmottagare att ta lägre doser av immunsuppressiva medel, eller kanske stoppa dem helt, utan att avvisa levern.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

15

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • San Francisco, California, Förenta staterna, 94143
        • University of California, San Francisco
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 55905
        • Northwestern University
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
        • Mayo Clinic

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

21 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ämnen som uppfyller alla följande kriterier är berättigade till registrering som studiedeltagare:

    • Kunna förstå och ge informerat samtycke
    • Leversjukdom i slutstadiet och listad för primär ensam levertransplantation
    • Ha en beräknad modell för slutstadiet leversjukdom (MELD) poäng ≤ 25 vid tidpunkten för studiestart/samtycke
    • Kvinnliga och manliga försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under hela studien.
    • Om historia av hepatit C-virus (HCV), har avslutat eller är i aktuell behandling för HCV OCH inte har något detekterbart HCV-RNA.
    • Ämnen med HCC som uppfyller Milanos kriterier.

Exklusions kriterier:

  • Nedan finns uteslutningskriterier som ska bedömas vid studieregistrering, innan studieprocedurer i steg 1. Ämnen som uppfyller något av dessa kriterier är inte berättigade till steg 1 studieprocedurer. Observera att försökspersoner i kohort 1a eller 1b INTE kommer att genomgå leukaferes oavsett behörighet.

    • Leversjukdom i slutstadiet sekundär till autoimmun etiologi (autoimmun hepatit, primär biliär cirros eller primär skleroserande kolangit)
    • Historik med mindre än 5 års remission av malignitet, förutom 1) HCC eller 2) anamnes på adekvat behandlat in-situ cervikalt karcinom, eller adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden.
    • Historik om tidigare organ-, vävnads- eller celltransplantation
    • Serologiska bevis på human immunbrist (HIV) 1 eller -2 infektion
    • Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) sero-negativitet (EBV- eller CMV-naiva kandidater)
    • Kronisk användning av systemiska glukokortikoider eller andra immunsuppression (IS), eller biologiska immunmodulatorer
    • Kroniskt tillstånd som kräver antikoagulation efter levertransplantation
    • Varje kronisk sjukdom eller tidigare behandling som, enligt utredarens uppfattning, utesluter studiedeltagande
    • Deltagande i andra studier som involverade prövningsläkemedel eller kurer under föregående år
    • Fick någon vaccination inom 28 dagar före leukaferes eller blodinsamling för Treg-tillverkning
    • Hemoglobin <9,0 g/dL inom 10 dagar före screening
    • Neutrofiler <1 500/μL inom 10 dagar före screening
    • Trombocyter <40 000/μL inom 10 dagar före screening

  • Uteslutningskriterier B för tymoglobulin (steg 2):

    • Nedan finns uteslutningskriterier som ska bedömas före administrering av Thymoglobulin®. Försökspersoner som uppfyller något av dessa kriterier ska inte få Thymoglobulin®:

      • Beräknad modell för slutstadiet leversjukdom (MELD) poäng >25 vid tidpunkten för levertransplantation av avliden donator
      • Sista alfa-fetoprotein (AFP) erhållet före levertransplantation >400 μg/L för kandidater med hepatocellulärt karcinom (HCC)
      • Oacceptabla perifera blodmononukleära celler (PBMC)-produkt för deltagare som är inskrivna i kohorter 2, 3 eller 4 enligt UCSF:s tillverkningsspecifikationer för Human Islet and Cellular Transplant Facility (HICTF)
      • Frånvaro av donatormjälte för några deltagare
      • Humant leukocytantigen (HLA)-DR (DR är en av klass II-antigener) matchad till donator på båda loci
      • Försökspersonen är < 21 eller >70 år vid tidpunkten för transplantationen
      • Finns på intensivvårdsavdelning 72 timmar efter transplantation
      • Hemoglobin <8,0 g/dL
      • Absolut neutrofilantal <1 200/μL
      • Blodplättar <40 000/μL
      • Positivt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
      • Oväntad histopatologi på bakbordsleverbiopsi som kontraindikerar initiering av Treg-stödjande IS-regimen.
      • Utveckling av ett tillstånd som kräver kronisk antikoagulation.
      • Överkänslighet mot kaninproteiner eller något hjälpämne i Thymoglobulin®.
      • Detekterbart HCV-RNA eller mindre än sex månader efter avslutad behandling för HCV vid tidpunkten för transplantation (dvs. uppfyller inte kriterierna för SVR).

    • Nedan finns uteslutningskriterier som ska bedömas innan övergång till Everolimus (EVR)-baserad IS-regim. (Bedöms dag 30-44 efter transplantation för fortsättning i försöket) Alla försökspersoner oavsett berättigande till EVR-konvertering, med något av följande kommer inte att få darTregs och kommer att gå in i säkerhetsuppföljning:

      • Explanterad lever med tecken på ökad risk för återkommande cancerrisk (hepatocellulär (HCC) tumörbörda som överskrider Milanokriterierna; förekomst av vaskulär invasion; kolangiokarcinommorfologi)
      • Otillräcklig utarmning av mottagar-T-celler, definierat som ett nadir CD3-antal ≥50 celler μ/L (50 celler/mcL) eller totalt lymfocytantal ≥ 0,1x 109/L om CD3-antal inte är tillgängligt
      • Utveckling av ett tillstånd som kräver kronisk antikoagulation.
      • Kliniska bevis på gallvägsobstruktion
      • Alaninaminotransferas (ALT) >2,0 x övre normalgräns (ULN)
      • Oförmåga att minska kortikosteroider senast 44 dagar (+/- 2 dagar) efter transplantation
      • Detekterbart cirkulerande HCV-RNA.

Everolimus Conversion Criteria C2 (bedöms före konvertering till EVR-baserad IS-regim; EVR kan inte initieras före 30 dagar efter levertransplantation). Försökspersoner med något av följande kommer att stanna kvar på TAC-baserad IS-regim.

  • Bevis på leverartärstenos eller -trombos genom dopplerundersökning eller angiografi inom 7 dagar före konvertering
  • Urinprotein/kreatininförhållande >1,0 inom 7 dagar före konvertering
  • Beräknad GFR mindre än 30 ml/min per MDRD4 (Modification of Diet in Renal Disease Study) ekvation inom 7 dagar före konvertering
  • Fysisk undersökningsdokumentation av onormal sårläkning eller okontrollerad sårinfektion
  • Hemoglobin <8,0 g/dL inom 7 dagar före konvertering
  • Absolut neutrofilantal <1 200/μL inom 7 dagar före konvertering

  • Blodplättar <50 000/μL inom 7 dagar före konvertering

    *Nedan finns uteslutningskriterier som ska bedömas före darTreg-infusion endast för försökspersoner i kohorter 2, 3 och 4. Försökspersoner i kohort 2, 3 eller 4 som uppfyller något av dessa kriterier ska inte få en darTreg-infusion:

  • Oförmåga eller ovilja hos deltagaren att ge ytterligare skriftligt informerat samtycke
  • Oacceptabel darTreg-produkt
  • Detekterbart cirkulerande Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) DNA inom 10 dagar före darTreg-infusion
  • Detekterbart hepatit B-virus (HBV) DNA inom 10 dagar före darTreg-infusion
  • Detekterbart cirkulerande HCV-RNA inom 10 dagar före darTreg-infusion.
  • Alaninaminotransferas (ALT) >1,5x övre normalgräns inom 10 dagar efter darTreg-infusion
  • Senaste, men inte mer än 10 dagar före darTreg-infusion, 12 timmars TAC-dalnivåer på > 8 μg/L för alla försökspersoner
  • Senaste, men inte mer än 10 dagar före darTreg-infusion, 12 timmars EVR-dalnivåer på < 5 μg/L för försökspersoner på EVR
  • För försökspersoner på EVR-baserad IS, fick mykofenolatmofetil (MMF) inom 10 dagar före darTreg-infusion
  • Bevis på akut avstötning eller kronisk avstötning enligt Banff-kriterier på protokoll allotransplantatbiopsi baserat på lokal bedömning
  • Fick eventuell vaccination inom 14 dagar före darTreg-infusion
  • Positivt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
  • Oförmåga eller ovilja hos deltagaren att följa studieprotokoll eller procedurer.
  • Beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 40 ml/min per MDRD4-ekvation inom 10 dagar före infusion.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kohort 1 - endast Treg-stödjande IS
3 försökspersoner (Kohort 1a) på plats 1 (UCSF) och 3 försökspersoner (Kohort 1b) från plats 2 (Mayo Rochester) kommer att få Treg-stödjande immunsuppression (IS) regim och kommer inte att få donator-Alloantigen-Reactive T Regulatory Cells (darTregs) ). Progression från en kohort till nästa kommer att bero på den kumulativa förekomsten av sentinelbiverkningar.
Biologisk: Anti-tymocytglobulin - kanin
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersonerna kommer att ges ett dosintervall på 3,0-4,5 mg/kg totalt, i uppdelade doser på 1,5 mg/kg/dag. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Thymoglobulin® administrering kommer att ges 1,5 mg/kg intravenöst (IV) på postoperativ dag 3, inom 72 timmar efter transplantationen. Ytterligare doser på 1,5 mg/kg IV kommer att administreras tills CD3-talet är
Andra namn:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (anti-tymocytglobulin)
Läkemedel: Everolimus
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Treg-stödjande IS-regim kommer att påbörja EVR tidigast 30 dagar efter levertransplantation och senast 44 dagar efter transplantation; med måltrough-nivåer på 6-8 μg/L. EVR-måltrough-nivåer kommer att reduceras ytterligare till 4-6 μg/L 24 - 26 veckor efter transplantation.
Andra namn:
  • Zortress®
  • EVR
Läkemedel: Takrolimus

Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Mellan 30 och 44 dagar efter transplantation: Försökspersoner som inte elimineras genom uteslutningskriterier C1 (Protokollavsnitt 14.3.1) kommer att fortsätta i studien och erhålla antingen TAC-baserad eller EVR-baserad IS, baserat på behörighetskriterier C2 (avsnitt 4.3.4)

  • TAC-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; fortsätt MMF
  • EVR-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; EVR mål dalnivå på 6-8 μg/dL; minska och sedan avbryta MMF
Andra namn:
  • Prograf®
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. 1000 mg total daglig dos. MMF kommer att initieras inom 24 timmar efter transplantationen. MMF måste avbrytas så snart målvärdena för EVR-dalnivåer har uppnåtts.
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Läkemedel: Prednison
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Solumedrol 500 mg kommer att ges IV på transplantationsdagen. Ytterligare Solumedrol kommer att ordineras enligt platsspecifik vårdstandard. Oral prednison bör initieras när oral medicin tolereras.
Andra namn:
  • Solumedrol
Läkemedel: Anti-infektion profylax
Intravenöst ganciklovir och/eller oral Valcyte kommer att administreras för profylax av cytomegalovirus (CMV) och Epstein-Barr-virus (EBV) i minst sex månader efter levertransplantation.
Andra namn:
  • Valcyte
  • Valganciklovir
  • ganciklovir
  • Antiviral profylax
  • Cytoven
Procedur: Blod drar
Blodtagningar är nödvändiga för att noggrant och ofta utvärdera allotransplantatets funktion efter levertransplantation och behandling med Treg-stödjande IS såväl som efter darTreg-infusion. Perifera blodprover kommer att samlas in och analyseras enligt protokoll under hela försökspersonens deltagande i denna studie.
Andra namn:
  • Flebotomi
  • Venpunktion
Procedur: Leverbiopsier
Försökspersonerna kommer att få en leverbiopsi för denna studie 12-14 veckor efter transplantationen. För försökspersoner som får darTregs kommer en andra biopsi att utföras 7-10 dagar efter darTregs infusion.
Andra namn:
  • Leverbiopsiprover
Procedur: Levertransplantation
Inkludering i denna prövning är i gruppen av individer definierade som med leversjukdom i slutstadiet och listade för primär ensam levertransplantation.
Andra namn:
  • Levertransplantation
Experimentell: Kohort 2 - darTreg-infusion, 50 miljoner (intervall 25 till 60 miljoner)
Minst 3 försökspersoner kommer att få en enda infusion av 50 miljoner darTregs. Progression från en kohort till nästa kommer att bero på den kumulativa förekomsten av sentinelbiverkningar.
Biologisk: Anti-tymocytglobulin - kanin
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersonerna kommer att ges ett dosintervall på 3,0-4,5 mg/kg totalt, i uppdelade doser på 1,5 mg/kg/dag. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Thymoglobulin® administrering kommer att ges 1,5 mg/kg intravenöst (IV) på postoperativ dag 3, inom 72 timmar efter transplantationen. Ytterligare doser på 1,5 mg/kg IV kommer att administreras tills CD3-talet är
Andra namn:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (anti-tymocytglobulin)
Läkemedel: Everolimus
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Treg-stödjande IS-regim kommer att påbörja EVR tidigast 30 dagar efter levertransplantation och senast 44 dagar efter transplantation; med måltrough-nivåer på 6-8 μg/L. EVR-måltrough-nivåer kommer att reduceras ytterligare till 4-6 μg/L 24 - 26 veckor efter transplantation.
Andra namn:
  • Zortress®
  • EVR
Läkemedel: Takrolimus

Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Mellan 30 och 44 dagar efter transplantation: Försökspersoner som inte elimineras genom uteslutningskriterier C1 (Protokollavsnitt 14.3.1) kommer att fortsätta i studien och erhålla antingen TAC-baserad eller EVR-baserad IS, baserat på behörighetskriterier C2 (avsnitt 4.3.4)

  • TAC-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; fortsätt MMF
  • EVR-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; EVR mål dalnivå på 6-8 μg/dL; minska och sedan avbryta MMF
Andra namn:
  • Prograf®
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. 1000 mg total daglig dos. MMF kommer att initieras inom 24 timmar efter transplantationen. MMF måste avbrytas så snart målvärdena för EVR-dalnivåer har uppnåtts.
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Läkemedel: Prednison
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Solumedrol 500 mg kommer att ges IV på transplantationsdagen. Ytterligare Solumedrol kommer att ordineras enligt platsspecifik vårdstandard. Oral prednison bör initieras när oral medicin tolereras.
Andra namn:
  • Solumedrol
Läkemedel: Anti-infektion profylax
Intravenöst ganciklovir och/eller oral Valcyte kommer att administreras för profylax av cytomegalovirus (CMV) och Epstein-Barr-virus (EBV) i minst sex månader efter levertransplantation.
Andra namn:
  • Valcyte
  • Valganciklovir
  • ganciklovir
  • Antiviral profylax
  • Cytoven
Procedur: Blod drar
Blodtagningar är nödvändiga för att noggrant och ofta utvärdera allotransplantatets funktion efter levertransplantation och behandling med Treg-stödjande IS såväl som efter darTreg-infusion. Perifera blodprover kommer att samlas in och analyseras enligt protokoll under hela försökspersonens deltagande i denna studie.
Andra namn:
  • Flebotomi
  • Venpunktion
Procedur: Leverbiopsier
Försökspersonerna kommer att få en leverbiopsi för denna studie 12-14 veckor efter transplantationen. För försökspersoner som får darTregs kommer en andra biopsi att utföras 7-10 dagar efter darTregs infusion.
Andra namn:
  • Leverbiopsiprover
Procedur: Levertransplantation
Inkludering i denna prövning är i gruppen av individer definierade som med leversjukdom i slutstadiet och listade för primär ensam levertransplantation.
Andra namn:
  • Levertransplantation
Biologisk: darTreg Infusion
En enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4) kommer att erhållas enligt protokoll.
Andra namn:
  • Donator-Alloantigen-Reactive Regulatory T Cell Infusion
Läkemedel: Paracetamol
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 650 mg paracetamol kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Tylenol®
Läkemedel: Difenhydramin
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 25-50 mg difenhydramin kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Difenhydraminhydroklorid
Procedur: Leukaferes

Leukaferes är nödvändigt för att säkerställa insamling av tillräckligt antal autologa tregs för att stödja ex vivo-expansion av darTregs för infusion efter levertransplantation.

Deltagare som är inskrivna i kohorter 3 och 4 kommer att genomgå leukaferes. Deltagare som är inskrivna i kohort 2 kommer att ha antingen helblodsinsamling eller leukaferes i syfte att isolera autologa tregs för senare tillverkning. Om en patient i kohort 2 har en hemoglobinnivå >/=10,5 gm/dL kommer han eller hon att genomgå flebotomi. Om patienten har en hemoglobinnivå

Andra namn:
  • Leukocytaferes
Experimentell: Kohort 3 - darTreg-infusion, 200 miljoner (intervall 100-240 miljoner)
Minst 3 försökspersoner kommer att få en enkel infusionsdos på 200 miljoner darTregs. Progression från en kohort till nästa kommer att bero på den kumulativa förekomsten av sentinelbiverkningar.
Biologisk: Anti-tymocytglobulin - kanin
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersonerna kommer att ges ett dosintervall på 3,0-4,5 mg/kg totalt, i uppdelade doser på 1,5 mg/kg/dag. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Thymoglobulin® administrering kommer att ges 1,5 mg/kg intravenöst (IV) på postoperativ dag 3, inom 72 timmar efter transplantationen. Ytterligare doser på 1,5 mg/kg IV kommer att administreras tills CD3-talet är
Andra namn:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (anti-tymocytglobulin)
Läkemedel: Everolimus
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Treg-stödjande IS-regim kommer att påbörja EVR tidigast 30 dagar efter levertransplantation och senast 44 dagar efter transplantation; med måltrough-nivåer på 6-8 μg/L. EVR-måltrough-nivåer kommer att reduceras ytterligare till 4-6 μg/L 24 - 26 veckor efter transplantation.
Andra namn:
  • Zortress®
  • EVR
Läkemedel: Takrolimus

Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Mellan 30 och 44 dagar efter transplantation: Försökspersoner som inte elimineras genom uteslutningskriterier C1 (Protokollavsnitt 14.3.1) kommer att fortsätta i studien och erhålla antingen TAC-baserad eller EVR-baserad IS, baserat på behörighetskriterier C2 (avsnitt 4.3.4)

  • TAC-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; fortsätt MMF
  • EVR-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; EVR mål dalnivå på 6-8 μg/dL; minska och sedan avbryta MMF
Andra namn:
  • Prograf®
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. 1000 mg total daglig dos. MMF kommer att initieras inom 24 timmar efter transplantationen. MMF måste avbrytas så snart målvärdena för EVR-dalnivåer har uppnåtts.
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Läkemedel: Prednison
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Solumedrol 500 mg kommer att ges IV på transplantationsdagen. Ytterligare Solumedrol kommer att ordineras enligt platsspecifik vårdstandard. Oral prednison bör initieras när oral medicin tolereras.
Andra namn:
  • Solumedrol
Läkemedel: Anti-infektion profylax
Intravenöst ganciklovir och/eller oral Valcyte kommer att administreras för profylax av cytomegalovirus (CMV) och Epstein-Barr-virus (EBV) i minst sex månader efter levertransplantation.
Andra namn:
  • Valcyte
  • Valganciklovir
  • ganciklovir
  • Antiviral profylax
  • Cytoven
Procedur: Blod drar
Blodtagningar är nödvändiga för att noggrant och ofta utvärdera allotransplantatets funktion efter levertransplantation och behandling med Treg-stödjande IS såväl som efter darTreg-infusion. Perifera blodprover kommer att samlas in och analyseras enligt protokoll under hela försökspersonens deltagande i denna studie.
Andra namn:
  • Flebotomi
  • Venpunktion
Procedur: Leverbiopsier
Försökspersonerna kommer att få en leverbiopsi för denna studie 12-14 veckor efter transplantationen. För försökspersoner som får darTregs kommer en andra biopsi att utföras 7-10 dagar efter darTregs infusion.
Andra namn:
  • Leverbiopsiprover
Procedur: Levertransplantation
Inkludering i denna prövning är i gruppen av individer definierade som med leversjukdom i slutstadiet och listade för primär ensam levertransplantation.
Andra namn:
  • Levertransplantation
Biologisk: darTreg Infusion
En enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4) kommer att erhållas enligt protokoll.
Andra namn:
  • Donator-Alloantigen-Reactive Regulatory T Cell Infusion
Läkemedel: Paracetamol
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 650 mg paracetamol kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Tylenol®
Läkemedel: Difenhydramin
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 25-50 mg difenhydramin kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Difenhydraminhydroklorid
Procedur: Leukaferes

Leukaferes är nödvändigt för att säkerställa insamling av tillräckligt antal autologa tregs för att stödja ex vivo-expansion av darTregs för infusion efter levertransplantation.

Deltagare som är inskrivna i kohorter 3 och 4 kommer att genomgå leukaferes. Deltagare som är inskrivna i kohort 2 kommer att ha antingen helblodsinsamling eller leukaferes i syfte att isolera autologa tregs för senare tillverkning. Om en patient i kohort 2 har en hemoglobinnivå >/=10,5 gm/dL kommer han eller hon att genomgå flebotomi. Om patienten har en hemoglobinnivå

Andra namn:
  • Leukocytaferes
Experimentell: Kohort 4 - darTreg-infusion, 800 miljoner (intervall 400-960 miljoner)
Sex försökspersoner kommer att få en enda infusion av 800 miljoner darTregs.
Biologisk: Anti-tymocytglobulin - kanin
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersonerna kommer att ges ett dosintervall på 3,0-4,5 mg/kg totalt, i uppdelade doser på 1,5 mg/kg/dag. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Thymoglobulin® administrering kommer att ges 1,5 mg/kg intravenöst (IV) på postoperativ dag 3, inom 72 timmar efter transplantationen. Ytterligare doser på 1,5 mg/kg IV kommer att administreras tills CD3-talet är
Andra namn:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (anti-tymocytglobulin)
Läkemedel: Everolimus
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Försökspersoner som uppfyller kriterierna för Treg-stödjande IS-regim kommer att påbörja EVR tidigast 30 dagar efter levertransplantation och senast 44 dagar efter transplantation; med måltrough-nivåer på 6-8 μg/L. EVR-måltrough-nivåer kommer att reduceras ytterligare till 4-6 μg/L 24 - 26 veckor efter transplantation.
Andra namn:
  • Zortress®
  • EVR
Läkemedel: Takrolimus

Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Mellan 30 och 44 dagar efter transplantation: Försökspersoner som inte elimineras genom uteslutningskriterier C1 (Protokollavsnitt 14.3.1) kommer att fortsätta i studien och erhålla antingen TAC-baserad eller EVR-baserad IS, baserat på behörighetskriterier C2 (avsnitt 4.3.4)

  • TAC-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; fortsätt MMF
  • EVR-baserad IS: minska TAC-dalnivån till 3-8 μg/dL; EVR mål dalnivå på 6-8 μg/dL; minska och sedan avbryta MMF
Andra namn:
  • Prograf®
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. 1000 mg total daglig dos. MMF kommer att initieras inom 24 timmar efter transplantationen. MMF måste avbrytas så snart målvärdena för EVR-dalnivåer har uppnåtts.
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Läkemedel: Prednison
Levertransplantation/Treg-stödjande immunsuppression (IS) behandling. Solumedrol 500 mg kommer att ges IV på transplantationsdagen. Ytterligare Solumedrol kommer att ordineras enligt platsspecifik vårdstandard. Oral prednison bör initieras när oral medicin tolereras.
Andra namn:
  • Solumedrol
Läkemedel: Anti-infektion profylax
Intravenöst ganciklovir och/eller oral Valcyte kommer att administreras för profylax av cytomegalovirus (CMV) och Epstein-Barr-virus (EBV) i minst sex månader efter levertransplantation.
Andra namn:
  • Valcyte
  • Valganciklovir
  • ganciklovir
  • Antiviral profylax
  • Cytoven
Procedur: Blod drar
Blodtagningar är nödvändiga för att noggrant och ofta utvärdera allotransplantatets funktion efter levertransplantation och behandling med Treg-stödjande IS såväl som efter darTreg-infusion. Perifera blodprover kommer att samlas in och analyseras enligt protokoll under hela försökspersonens deltagande i denna studie.
Andra namn:
  • Flebotomi
  • Venpunktion
Procedur: Leverbiopsier
Försökspersonerna kommer att få en leverbiopsi för denna studie 12-14 veckor efter transplantationen. För försökspersoner som får darTregs kommer en andra biopsi att utföras 7-10 dagar efter darTregs infusion.
Andra namn:
  • Leverbiopsiprover
Procedur: Levertransplantation
Inkludering i denna prövning är i gruppen av individer definierade som med leversjukdom i slutstadiet och listade för primär ensam levertransplantation.
Andra namn:
  • Levertransplantation
Biologisk: darTreg Infusion
En enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4) kommer att erhållas enligt protokoll.
Andra namn:
  • Donator-Alloantigen-Reactive Regulatory T Cell Infusion
Läkemedel: Paracetamol
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 650 mg paracetamol kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Tylenol®
Läkemedel: Difenhydramin
Premedicinering för enkeldos darTreg-infusion (kohorter 2 - 4). 25-50 mg difenhydramin kommer att administreras intravenöst eller genom munnen 30-60 minuter före darTreg-infusionen.
Andra namn:
  • Difenhydraminhydroklorid
Procedur: Leukaferes

Leukaferes är nödvändigt för att säkerställa insamling av tillräckligt antal autologa tregs för att stödja ex vivo-expansion av darTregs för infusion efter levertransplantation.

Deltagare som är inskrivna i kohorter 3 och 4 kommer att genomgå leukaferes. Deltagare som är inskrivna i kohort 2 kommer att ha antingen helblodsinsamling eller leukaferes i syfte att isolera autologa tregs för senare tillverkning. Om en patient i kohort 2 har en hemoglobinnivå >/=10,5 gm/dL kommer han eller hon att genomgå flebotomi. Om patienten har en hemoglobinnivå

Andra namn:
  • Leukocytaferes

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Procent av deltagare med biopsibevisad akut och/eller kronisk avstötning
Tidsram: Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Biopsibeprövad akut avstötning graderad som mild, måttlig eller svår, enligt Banff-klassificeringen 1997. Chronic Rejection graderad med Banff 2000-klassificering.

Referenser: 1.) Banff Schema for Grading Lever Allograft Rejection: An International Consensus Document utvecklat av en internationell panel av experter inom levertransplantationspatologi, hepatologi och kirurgi (Hepatology 1997; 25(3): 658-663). 2.) Uppdatering av det internationella Banff-schemat för leverallotransplantatavstötning: arbetsrekommendationer för histopatologisk stadieindelning och rapportering av kronisk avstötning (Hepatology 2000; 31(3): 792-799).
Transplantation till 40 veckor efter transplantation
Procent av deltagare med grad 3 eller högre smittsamma biverkningar
Tidsram: Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Svårighetsgraden av infektiösa biverkningar (AE) klassificerades i grader enligt följande:

  • Grad 1 = asymptomatisk; endast klinisk eller diagnostisk observation; intervention endast med orala antibiotika, svampdödande eller antivirala medel; ingen invasiv intervention krävs
  • Grad 2 = symptomatisk; intervention med intravenöst antibiotikum, svampdödande eller antiviralt medel; invasiv intervention kan krävas
  • Grad 3 = varje infektion associerad med hemodynamisk kompromiss som kräver pressorer; varje infektion som kräver vårdnivå på intensivvårdsavdelningen; någon infektion som kräver operativt ingripande; någon infektion som involverar det centrala nervsystemet; någon infektion med en positiv svampblodkultur; någon bevisad eller trolig aspergillusinfektion; någon vävnadsinvasiv svampinfektion; någon pneumocystis jiroveci-infektion
  • Grad 4 = livshotande infektion
  • Grad 5 = dödsfall till följd av infektion
Transplantation till 40 veckor efter transplantation
Procent av deltagarna med sårkomplikationer av grad 3 eller högre biverkning(er)
Tidsram: Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Svårighetsgraden av biverkningar (AE) klassificerades i grader med hjälp av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 (2009-04-28):

  • Grad 3 sårkomplikationer definieras som "Bråck utan tecken på strypning; fascial störning/dehiscens; primär sårtillslutning eller revision genom operativ intervention indikerad"
  • Grad 4 komplikationer definieras som "bråck med tecken på strypning; större rekonstruktionsflik, transplantation, resektion eller amputation indikerad"
Transplantation till 40 veckor efter transplantation
Procent av deltagarna med grad 2 eller högre hematologiska biverkningar (AE) av anemi, neutropeni och/eller trombocytopeni
Tidsram: Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Svårighetsgraden av biverkningar (AE) klassificerades i grader med hjälp av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 (2009-04-28):

  • Grad 1 = mild AE
  • Betyg 2 = måttlig AE
  • Grad 3 = svår och oönskad AE
  • Grad 4 = livshotande eller invalidiserande AE
  • Betyg 5 = död
Transplantation till 40 veckor efter transplantation
Procent av deltagare med biverkningar (AE) som kan hänföras till donator Alloantigen Reactive Tregs (darTregs) infusion
Tidsram: Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Biverkningar klassificerade av platsutredaren/läkaren som möjligen eller definitivt relaterade till studiebehandlingen, Donor Alloantigen Reactive Tregs (darTregs) infusion. Dessa AE inkluderar:

  • infusionsreaktion
  • Grad 3 eller högre cytokinfrisättningssyndrom (Referens: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 (2009-04-28) betygskriterier
  • malign cellulär transformation.
Transplantation till 40 veckor efter transplantation

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Samarbetspartners

Rho Federal Systems Division, Inc.

Utredare

  • Huvudutredare: Sandy Feng, MD, PhD, University of California, San Francisco
  • Huvudutredare: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
  • Huvudutredare: Sang-Mo Kang, MD, FACS, University of California, San Francisco
  • Huvudutredare: Qizhi Tang, PhD, University of California, San Francisco

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

17 december 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

18 juni 2019

Avslutad studie (Faktisk)

18 juni 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

10 juli 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

10 juli 2014

Första postat (Uppskatta)

14 juli 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

22 september 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

2 september 2020

Senast verifierad

1 september 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • DAIT RTB-002
  • R34AI095135 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • U01AI110658 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • NIAID CRMS ID#: 20182 (Annan identifierare: DAIT NIAID)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Levertransplantation

Kliniska prövningar på Anti-tymocytglobulin - kanin

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera