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Cellule T regolatorie reattive del donatore-alloantigene (darTregs) nel trapianto di fegato (deLTa)

2 settembre 2020 aggiornato da: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Terapia con linfociti T regolatori donatore-alloantigene-reattivo (darTreg) nel trapianto di fegato (RTB-002)

Lo scopo di questo studio è esaminare la sicurezza di:

  • Assunzione di una combinazione specifica di farmaci immunosoppressori dopo il trapianto di fegato
  • Ricezione di una delle tre diverse dosi di cellule T regolatorie reattive all'alloantigene del donatore (darTregs) durante l'assunzione di questa specifica combinazione di farmaci

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Dopo il trapianto di fegato, gli immunosoppressori devono essere assunti ogni giorno per evitare che il corpo danneggi il fegato trapiantato con un processo chiamato rigetto. Le persone che assumono questi farmaci possono manifestare effetti collaterali.

Gli studi dimostrano che alcune delle cellule del corpo, chiamate cellule T regolatorie (Tregs), possono svolgere un ruolo nell'accettazione del fegato trapiantato. Gli investigatori stanno scoprendo se gli scienziati possono prelevare Treg dal sangue di un ricevente di trapianto di fegato e insegnare loro a proteggere il fegato trapiantato dal rigetto. In laboratorio, le Treg riceventi sono esposte alle cellule del donatore di fegato. I dati della ricerca suggeriscono che restituire queste Treg "reattive al donatore" al ricevente del trapianto potrebbe consentire a un ricevente di trapianto di fegato di assumere dosi più basse di immunosoppressori, o forse di interromperle del tutto, senza rigettare il fegato.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

15

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
        • University of California, San Francisco
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 55905
        • Northwestern University
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
        • Mayo Clinic

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 21 anni a 70 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri sono idonei per l'iscrizione come partecipanti allo studio:

    • In grado di comprendere e fornire il consenso informato
    • Malattia epatica allo stadio terminale ed elencata per trapianto di fegato solitario primario
    • Avere un punteggio del modello calcolato per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD) ≤ 25 al momento dell'ingresso/consenso allo studio
    • I soggetti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite per la durata dello studio.
    • Se la storia del virus dell'epatite C (HCV), ha completato o è in corso di trattamento per l'HCV E non ha HCV RNA rilevabile.
    • Soggetti con HCC che soddisfano i criteri di Milano.

Criteri di esclusione:

  • Di seguito sono riportati i criteri di esclusione da valutare al momento dell'iscrizione allo studio, prima delle procedure di studio della Fase 1. I soggetti che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non sono idonei per le procedure dello studio di Fase 1. Si noti che i soggetti nella coorte 1a o 1b NON saranno sottoposti a leucaferesi indipendentemente dall'idoneità.

    • Malattia epatica allo stadio terminale secondaria ad eziologia autoimmune (epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva)
    • Storia di meno di 5 anni di remissione della neoplasia, ad eccezione di 1) HCC o 2) storia di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato.
    • Anamnesi di precedente trapianto di organi, tessuti o cellule
    • Evidenza sierologica di infezione da immunodeficienza umana (HIV) 1 o -2
    • Siero-negatività al virus di Epstein-Barr (EBV) o al citomegalovirus (CMV) (candidati naïve a EBV o CMV)
    • Uso cronico di glucocorticoidi sistemici o altri immunosoppressori (IS) o immunomodulatori biologici
    • Condizione cronica che richiede anticoagulanti dopo il trapianto di fegato
    • Qualsiasi malattia cronica o trattamento precedente che, a parere dello sperimentatore, preclude la partecipazione allo studio
    • Partecipazione a qualsiasi altro studio che ha coinvolto farmaci o regimi sperimentali nell'anno precedente
    • Ha ricevuto qualsiasi vaccinazione entro 28 giorni prima della leucaferesi o del prelievo di sangue per la produzione di Treg
    • Emoglobina <9,0 g/dL entro 10 giorni prima dello screening
    • Neutrofili <1.500/μL entro 10 giorni prima dello screening
    • Piastrine <40.000/μL entro 10 giorni prima dello screening

  • Criteri di esclusione della timoglobulina B (fase 2):

    • Di seguito sono riportati i criteri di esclusione da valutare prima della somministrazione di Thymoglobulin®. I soggetti che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non dovrebbero ricevere Thymoglobulin®:

      • Modello calcolato per il punteggio MELD (End Stage Liver Disease) >25 al momento del trapianto di fegato da donatore deceduto
      • Ultima alfa-fetoproteina (AFP) ottenuta prima del trapianto di fegato >400 μg/L per i candidati con carcinoma epatocellulare (HCC)
      • Prodotto inaccettabile con cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) per i partecipanti arruolati nelle coorti 2, 3 o 4 secondo le specifiche di produzione UCSF The Human Islet and Cellular Transplant Facility (HICTF)
      • Assenza di milza del donatore per tutti i partecipanti
      • Antigene leucocitario umano (HLA)-DR (DR è uno degli antigeni di classe II) abbinato al donatore in entrambi i loci
      • Il soggetto ha < 21 o > 70 anni di età al momento del trapianto
      • Situato nell'unità di terapia intensiva 72 ore dopo il trapianto
      • Emoglobina <8,0 g/dL
      • Conta assoluta dei neutrofili <1.200/μL
      • Piastrine <40.000/μL
      • Test di gravidanza positivo per donne in età fertile
      • Istopatologia inaspettata sulla biopsia epatica del tavolo posteriore che controindica l'inizio del regime IS di supporto Treg.
      • Sviluppo di una condizione che richiede un anticoagulante cronico.
      • Ipersensibilità alle proteine ​​di coniglio o a qualsiasi eccipiente di Thymoglobulin®.
      • HCV RNA rilevabile o meno di sei mesi dopo la fine del trattamento per HCV al momento del trapianto (cioè, non soddisfa i criteri per SVR).

    • Di seguito sono riportati i criteri di esclusione da valutare prima della conversione al regime IS basato su Everolimus (EVR). (Valutato al giorno 30-44 dopo il trapianto per la prosecuzione nello studio) Tutti i soggetti, indipendentemente dall'idoneità alla conversione EVR, con uno qualsiasi dei seguenti non riceveranno darTregs e passeranno al follow-up di sicurezza:

      • Fegato espiantato con evidenza di aumentato rischio di rischio di cancro ricorrente (carico tumorale epatocellulare (HCC) superiore ai criteri di Milano; presenza di invasione vascolare; morfologia del colangiocarcinoma)
      • Deplezione insufficiente delle cellule T riceventi, definita come conta nadir dei CD3 ≥50 cellule μ/L (50 cellule/mcL) o conta totale dei linfociti ≥ 0,1x 109/L se la conta dei CD3 non è disponibile
      • Sviluppo di una condizione che richiede un anticoagulante cronico.
      • Evidenza clinica di ostruzione biliare
      • Alanina aminotransferasi (ALT) >2,0 x limite superiore della norma (ULN)
      • Incapacità di ridurre gradualmente i corticosteroidi entro 44 giorni (+/- 2 giorni) dopo il trapianto
      • RNA dell'HCV circolante rilevabile.

Everolimus Criterio di conversione C2 (valutato prima della conversione al regime IS basato su EVR; l'EVR non può essere iniziata prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato). I soggetti con una delle seguenti condizioni rimarranno in regime IS basato su TAC.

  • Evidenza di stenosi o trombosi dell'arteria epatica mediante esame Doppler o angiografia entro 7 giorni prima della conversione
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina >1,0 entro 7 giorni prima della conversione
  • GFR calcolato inferiore a 30 ml/min secondo l'equazione MDRD4 (Modification of Diet in Renal Disease Study) entro 7 giorni prima della conversione
  • Documentazione dell'esame obiettivo di guarigione anormale della ferita o infezione incontrollata della ferita
  • Emoglobina <8,0 g/dL entro 7 giorni prima della conversione
  • Conta assoluta dei neutrofili <1.200/μL entro 7 giorni prima della conversione

  • Piastrine <50.000/μL entro 7 giorni prima della conversione

    *Di seguito sono riportati i criteri di esclusione da valutare prima dell'infusione di darTreg solo per i soggetti delle coorti 2, 3 e 4. I soggetti della coorte 2, 3 o 4 che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non devono ricevere un'infusione di darTreg:

  • Incapacità o riluttanza del partecipante a fornire ulteriore consenso informato scritto
  • Prodotto darTreg inaccettabile
  • DNA circolante rilevabile del virus di Epstein-Barr (EBV) o del citomegalovirus (CMV) entro 10 giorni prima dell'infusione di darTreg
  • DNA rilevabile del virus dell'epatite B (HBV) entro 10 giorni prima dell'infusione di darTreg
  • RNA dell'HCV circolante rilevabile entro 10 giorni prima dell'infusione di darTreg.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma entro 10 giorni dall'infusione di darTreg
  • Più recente, ma non superiore a 10 giorni prima dell'infusione di darTreg, livelli minimi di TAC a 12 ore > 8 μg/L per tutti i soggetti
  • Più recente, ma non superiore a 10 giorni prima dell'infusione di darTreg, livelli minimi di EVR a 12 ore < 5 μg/L per i soggetti in EVR
  • Per i soggetti con IS basata su EVR, hanno ricevuto micofenolato mofetile (MMF) entro 10 giorni prima dell'infusione di darTreg
  • Evidenza di rigetto acuto o rigetto cronico secondo i criteri di Banff sulla biopsia dell'allotrapianto di protocollo basata sulla valutazione locale
  • - Ha ricevuto qualsiasi vaccinazione entro 14 giorni prima dell'infusione di darTreg
  • Test di gravidanza positivo per donne in età fertile
  • Incapacità o riluttanza del partecipante a rispettare il protocollo o le procedure dello studio.
  • Velocità di filtrazione glomerulare calcolata (eGFR) inferiore a 40 ml/min secondo l'equazione MDRD4 entro 10 giorni prima dell'infusione.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Coorte 1 - Solo IS a supporto di Treg
3 soggetti (Coorte 1a) presso il sito 1 (UCSF) e 3 soggetti (Coorte 1b) dal sito 2 (Mayo Rochester) riceveranno il regime di immunosoppressione (IS) di supporto Treg e non riceveranno cellule T regolatorie donatore-alloantigene (darTregs ). La progressione da una coorte alla successiva dipenderà dall'incidenza cumulativa degli eventi avversi sentinella.
Biologico: Globulina anti-timocita - Coniglio
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Ai soggetti verrà somministrato un intervallo di dose di 3,0-4,5 mg/kg in totale, in dosi divise di 1,5 mg/kg/giorno. Ai soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per la somministrazione di Thymoglobulin® verrà somministrato 1,5 mg/kg per via endovenosa (IV) il terzo giorno post-operatorio, entro 72 ore dal trapianto. Saranno somministrate dosi aggiuntive di 1,5 mg/kg EV fino a quando la conta dei CD3 non sarà raggiunta
Altri nomi:
  • Timoglobulina®
  • ATG (globulina anti-timocita)
Droga: Everolimo
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per il regime IS a supporto di Treg inizieranno l'EVR non prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato e non oltre 44 giorni dopo il trapianto; con livelli minimi target di 6-8 μg/L. I livelli minimi target di EVR saranno ulteriormente ridotti a 4-6 μg/L 24-26 settimane dopo il trapianto.
Altri nomi:
  • Zortress®
  • EVR
Droga: Tacrolimo

Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Tra 30 e 44 giorni dopo il trapianto: soggetti che non sono stati eliminati in base ai criteri di esclusione C1 (sezione 14.3.1 del protocollo) procederà nello studio e riceverà una IS basata su TAC o su EVR, in base al criterio di ammissibilità C2 (sezione 4.3.4)

  • IS basata su TAC: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; continua MMF
  • IS basato su EVR: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; Livello minimo target EVR di 6-8 μg/dL; diminuire quindi sospendere l'MMF
Altri nomi:
  • Prograf®
Droga: Micofenolato mofetile
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Dose giornaliera totale di 1000 mg. La MMF sarà iniziata entro 24 ore dal trapianto. L'MMF deve essere interrotto non appena sono stati raggiunti i livelli minimi di EVR target.
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfortico
  • MMF
Droga: Prednisone
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Solumedrol 500 mg verrà somministrato EV il giorno del trapianto. Solumedrol aggiuntivo sarà prescritto in base allo standard di cura specifico del sito. Il prednisone orale deve essere iniziato una volta che il farmaco orale è tollerato.
Altri nomi:
  • Solumedrol
Droga: Profilassi antinfettiva
Verranno somministrati ganciclovir per via endovenosa e/o Valcyte per via orale per la profilassi del citomegalovirus (CMV) e del virus di Epstein-Barr (EBV) per almeno sei mesi dopo il trapianto di fegato.
Altri nomi:
  • Valcite
  • Valganciclovir
  • ganciclovir
  • Profilassi antivirale
  • Citovene
Procedura: Il sangue disegna
I prelievi di sangue sono necessari per valutare attentamente e frequentemente la funzione dell'allotrapianto dopo il trapianto di fegato e il trattamento con IS a supporto di Treg, nonché dopo l'infusione di darTreg. I campioni di sangue periferico saranno raccolti e analizzati in base al protocollo durante la partecipazione dei soggetti a questo studio.
Altri nomi:
  • Flebotomia
  • Venipuntura
Procedura: Biopsie epatiche
I soggetti avranno una biopsia epatica per questo studio 12-14 settimane dopo il trapianto. Per i soggetti che ricevono darTregs, verrà eseguita una seconda biopsia 7-10 giorni dopo l'infusione di darTregs.
Altri nomi:
  • Campioni di biopsia epatica
Procedura: Trapianto di fegato
L'inclusione in questo studio è nel contesto di soggetti definiti come affetti da malattia epatica allo stadio terminale ed elencati per il trapianto di fegato solitario primario.
Altri nomi:
  • Trapianto di fegato
Sperimentale: Coorte 2 - infusione di darTreg, 50 milioni (intervallo da 25 a 60 milioni)
Almeno 3 soggetti riceveranno una singola infusione di 50 milioni di darTreg. La progressione da una coorte alla successiva dipenderà dall'incidenza cumulativa degli eventi avversi sentinella.
Biologico: Globulina anti-timocita - Coniglio
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Ai soggetti verrà somministrato un intervallo di dose di 3,0-4,5 mg/kg in totale, in dosi divise di 1,5 mg/kg/giorno. Ai soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per la somministrazione di Thymoglobulin® verrà somministrato 1,5 mg/kg per via endovenosa (IV) il terzo giorno post-operatorio, entro 72 ore dal trapianto. Saranno somministrate dosi aggiuntive di 1,5 mg/kg EV fino a quando la conta dei CD3 non sarà raggiunta
Altri nomi:
  • Timoglobulina®
  • ATG (globulina anti-timocita)
Droga: Everolimo
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per il regime IS a supporto di Treg inizieranno l'EVR non prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato e non oltre 44 giorni dopo il trapianto; con livelli minimi target di 6-8 μg/L. I livelli minimi target di EVR saranno ulteriormente ridotti a 4-6 μg/L 24-26 settimane dopo il trapianto.
Altri nomi:
  • Zortress®
  • EVR
Droga: Tacrolimo

Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Tra 30 e 44 giorni dopo il trapianto: soggetti che non sono stati eliminati in base ai criteri di esclusione C1 (sezione 14.3.1 del protocollo) procederà nello studio e riceverà una IS basata su TAC o su EVR, in base al criterio di ammissibilità C2 (sezione 4.3.4)

  • IS basata su TAC: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; continua MMF
  • IS basato su EVR: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; Livello minimo target EVR di 6-8 μg/dL; diminuire quindi sospendere l'MMF
Altri nomi:
  • Prograf®
Droga: Micofenolato mofetile
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Dose giornaliera totale di 1000 mg. La MMF sarà iniziata entro 24 ore dal trapianto. L'MMF deve essere interrotto non appena sono stati raggiunti i livelli minimi di EVR target.
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfortico
  • MMF
Droga: Prednisone
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Solumedrol 500 mg verrà somministrato EV il giorno del trapianto. Solumedrol aggiuntivo sarà prescritto in base allo standard di cura specifico del sito. Il prednisone orale deve essere iniziato una volta che il farmaco orale è tollerato.
Altri nomi:
  • Solumedrol
Droga: Profilassi antinfettiva
Verranno somministrati ganciclovir per via endovenosa e/o Valcyte per via orale per la profilassi del citomegalovirus (CMV) e del virus di Epstein-Barr (EBV) per almeno sei mesi dopo il trapianto di fegato.
Altri nomi:
  • Valcite
  • Valganciclovir
  • ganciclovir
  • Profilassi antivirale
  • Citovene
Procedura: Il sangue disegna
I prelievi di sangue sono necessari per valutare attentamente e frequentemente la funzione dell'allotrapianto dopo il trapianto di fegato e il trattamento con IS a supporto di Treg, nonché dopo l'infusione di darTreg. I campioni di sangue periferico saranno raccolti e analizzati in base al protocollo durante la partecipazione dei soggetti a questo studio.
Altri nomi:
  • Flebotomia
  • Venipuntura
Procedura: Biopsie epatiche
I soggetti avranno una biopsia epatica per questo studio 12-14 settimane dopo il trapianto. Per i soggetti che ricevono darTregs, verrà eseguita una seconda biopsia 7-10 giorni dopo l'infusione di darTregs.
Altri nomi:
  • Campioni di biopsia epatica
Procedura: Trapianto di fegato
L'inclusione in questo studio è nel contesto di soggetti definiti come affetti da malattia epatica allo stadio terminale ed elencati per il trapianto di fegato solitario primario.
Altri nomi:
  • Trapianto di fegato
Biologico: infusione di darTreg
Verrà ricevuta un'infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4) come da protocollo.
Altri nomi:
  • Infusione di cellule T regolatorie donatore-alloantigene-reattivo
Droga: Acetaminofene
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 650 mg di paracetamolo verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Tylenol®
Droga: Difenidramina
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 25-50 mg di difenidramina verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Difenidramina cloridrato
Procedura: Leucaferesi

La leucaferesi è necessaria per garantire la raccolta di un numero adeguato di Treg autologhe per supportare l'espansione ex vivo di darTreg per l'infusione dopo il trapianto di fegato.

I partecipanti arruolati nelle coorti 3 e 4 saranno sottoposti a leucaferesi. I partecipanti arruolati nella coorte 2 avranno la raccolta del sangue intero o la leucaferesi allo scopo di isolare le Treg autologhe per la successiva produzione. Se un soggetto della coorte 2 ha un livello di emoglobina >/=10,5 gm/dL, sarà sottoposto a flebotomia. Se il paziente ha un livello di emoglobina

Altri nomi:
  • Leucocitaferesi
Sperimentale: Coorte 3 - infusione di darTreg, 200 milioni (intervallo 100-240 milioni)
Almeno 3 soggetti riceveranno una singola dose di infusione di 200 milioni di darTreg. La progressione da una coorte alla successiva dipenderà dall'incidenza cumulativa degli eventi avversi sentinella.
Biologico: Globulina anti-timocita - Coniglio
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Ai soggetti verrà somministrato un intervallo di dose di 3,0-4,5 mg/kg in totale, in dosi divise di 1,5 mg/kg/giorno. Ai soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per la somministrazione di Thymoglobulin® verrà somministrato 1,5 mg/kg per via endovenosa (IV) il terzo giorno post-operatorio, entro 72 ore dal trapianto. Saranno somministrate dosi aggiuntive di 1,5 mg/kg EV fino a quando la conta dei CD3 non sarà raggiunta
Altri nomi:
  • Timoglobulina®
  • ATG (globulina anti-timocita)
Droga: Everolimo
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per il regime IS a supporto di Treg inizieranno l'EVR non prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato e non oltre 44 giorni dopo il trapianto; con livelli minimi target di 6-8 μg/L. I livelli minimi target di EVR saranno ulteriormente ridotti a 4-6 μg/L 24-26 settimane dopo il trapianto.
Altri nomi:
  • Zortress®
  • EVR
Droga: Tacrolimo

Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Tra 30 e 44 giorni dopo il trapianto: soggetti che non sono stati eliminati in base ai criteri di esclusione C1 (sezione 14.3.1 del protocollo) procederà nello studio e riceverà una IS basata su TAC o su EVR, in base al criterio di ammissibilità C2 (sezione 4.3.4)

  • IS basata su TAC: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; continua MMF
  • IS basato su EVR: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; Livello minimo target EVR di 6-8 μg/dL; diminuire quindi sospendere l'MMF
Altri nomi:
  • Prograf®
Droga: Micofenolato mofetile
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Dose giornaliera totale di 1000 mg. La MMF sarà iniziata entro 24 ore dal trapianto. L'MMF deve essere interrotto non appena sono stati raggiunti i livelli minimi di EVR target.
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfortico
  • MMF
Droga: Prednisone
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Solumedrol 500 mg verrà somministrato EV il giorno del trapianto. Solumedrol aggiuntivo sarà prescritto in base allo standard di cura specifico del sito. Il prednisone orale deve essere iniziato una volta che il farmaco orale è tollerato.
Altri nomi:
  • Solumedrol
Droga: Profilassi antinfettiva
Verranno somministrati ganciclovir per via endovenosa e/o Valcyte per via orale per la profilassi del citomegalovirus (CMV) e del virus di Epstein-Barr (EBV) per almeno sei mesi dopo il trapianto di fegato.
Altri nomi:
  • Valcite
  • Valganciclovir
  • ganciclovir
  • Profilassi antivirale
  • Citovene
Procedura: Il sangue disegna
I prelievi di sangue sono necessari per valutare attentamente e frequentemente la funzione dell'allotrapianto dopo il trapianto di fegato e il trattamento con IS a supporto di Treg, nonché dopo l'infusione di darTreg. I campioni di sangue periferico saranno raccolti e analizzati in base al protocollo durante la partecipazione dei soggetti a questo studio.
Altri nomi:
  • Flebotomia
  • Venipuntura
Procedura: Biopsie epatiche
I soggetti avranno una biopsia epatica per questo studio 12-14 settimane dopo il trapianto. Per i soggetti che ricevono darTregs, verrà eseguita una seconda biopsia 7-10 giorni dopo l'infusione di darTregs.
Altri nomi:
  • Campioni di biopsia epatica
Procedura: Trapianto di fegato
L'inclusione in questo studio è nel contesto di soggetti definiti come affetti da malattia epatica allo stadio terminale ed elencati per il trapianto di fegato solitario primario.
Altri nomi:
  • Trapianto di fegato
Biologico: infusione di darTreg
Verrà ricevuta un'infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4) come da protocollo.
Altri nomi:
  • Infusione di cellule T regolatorie donatore-alloantigene-reattivo
Droga: Acetaminofene
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 650 mg di paracetamolo verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Tylenol®
Droga: Difenidramina
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 25-50 mg di difenidramina verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Difenidramina cloridrato
Procedura: Leucaferesi

La leucaferesi è necessaria per garantire la raccolta di un numero adeguato di Treg autologhe per supportare l'espansione ex vivo di darTreg per l'infusione dopo il trapianto di fegato.

I partecipanti arruolati nelle coorti 3 e 4 saranno sottoposti a leucaferesi. I partecipanti arruolati nella coorte 2 avranno la raccolta del sangue intero o la leucaferesi allo scopo di isolare le Treg autologhe per la successiva produzione. Se un soggetto della coorte 2 ha un livello di emoglobina >/=10,5 gm/dL, sarà sottoposto a flebotomia. Se il paziente ha un livello di emoglobina

Altri nomi:
  • Leucocitaferesi
Sperimentale: Coorte 4 - infusione di darTreg, 800 milioni (range 400-960 milioni)
Sei soggetti riceveranno una singola infusione di 800 milioni di darTreg.
Biologico: Globulina anti-timocita - Coniglio
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Ai soggetti verrà somministrato un intervallo di dose di 3,0-4,5 mg/kg in totale, in dosi divise di 1,5 mg/kg/giorno. Ai soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per la somministrazione di Thymoglobulin® verrà somministrato 1,5 mg/kg per via endovenosa (IV) il terzo giorno post-operatorio, entro 72 ore dal trapianto. Saranno somministrate dosi aggiuntive di 1,5 mg/kg EV fino a quando la conta dei CD3 non sarà raggiunta
Altri nomi:
  • Timoglobulina®
  • ATG (globulina anti-timocita)
Droga: Everolimo
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per il regime IS a supporto di Treg inizieranno l'EVR non prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato e non oltre 44 giorni dopo il trapianto; con livelli minimi target di 6-8 μg/L. I livelli minimi target di EVR saranno ulteriormente ridotti a 4-6 μg/L 24-26 settimane dopo il trapianto.
Altri nomi:
  • Zortress®
  • EVR
Droga: Tacrolimo

Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Tra 30 e 44 giorni dopo il trapianto: soggetti che non sono stati eliminati in base ai criteri di esclusione C1 (sezione 14.3.1 del protocollo) procederà nello studio e riceverà una IS basata su TAC o su EVR, in base al criterio di ammissibilità C2 (sezione 4.3.4)

  • IS basata su TAC: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; continua MMF
  • IS basato su EVR: ridurre il livello minimo di TAC a 3-8 μg/dL; Livello minimo target EVR di 6-8 μg/dL; diminuire quindi sospendere l'MMF
Altri nomi:
  • Prograf®
Droga: Micofenolato mofetile
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Dose giornaliera totale di 1000 mg. La MMF sarà iniziata entro 24 ore dal trapianto. L'MMF deve essere interrotto non appena sono stati raggiunti i livelli minimi di EVR target.
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfortico
  • MMF
Droga: Prednisone
Trapianto di fegato/trattamento immunosoppressivo (IS) a supporto di Treg. Solumedrol 500 mg verrà somministrato EV il giorno del trapianto. Solumedrol aggiuntivo sarà prescritto in base allo standard di cura specifico del sito. Il prednisone orale deve essere iniziato una volta che il farmaco orale è tollerato.
Altri nomi:
  • Solumedrol
Droga: Profilassi antinfettiva
Verranno somministrati ganciclovir per via endovenosa e/o Valcyte per via orale per la profilassi del citomegalovirus (CMV) e del virus di Epstein-Barr (EBV) per almeno sei mesi dopo il trapianto di fegato.
Altri nomi:
  • Valcite
  • Valganciclovir
  • ganciclovir
  • Profilassi antivirale
  • Citovene
Procedura: Il sangue disegna
I prelievi di sangue sono necessari per valutare attentamente e frequentemente la funzione dell'allotrapianto dopo il trapianto di fegato e il trattamento con IS a supporto di Treg, nonché dopo l'infusione di darTreg. I campioni di sangue periferico saranno raccolti e analizzati in base al protocollo durante la partecipazione dei soggetti a questo studio.
Altri nomi:
  • Flebotomia
  • Venipuntura
Procedura: Biopsie epatiche
I soggetti avranno una biopsia epatica per questo studio 12-14 settimane dopo il trapianto. Per i soggetti che ricevono darTregs, verrà eseguita una seconda biopsia 7-10 giorni dopo l'infusione di darTregs.
Altri nomi:
  • Campioni di biopsia epatica
Procedura: Trapianto di fegato
L'inclusione in questo studio è nel contesto di soggetti definiti come affetti da malattia epatica allo stadio terminale ed elencati per il trapianto di fegato solitario primario.
Altri nomi:
  • Trapianto di fegato
Biologico: infusione di darTreg
Verrà ricevuta un'infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4) come da protocollo.
Altri nomi:
  • Infusione di cellule T regolatorie donatore-alloantigene-reattivo
Droga: Acetaminofene
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 650 mg di paracetamolo verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Tylenol®
Droga: Difenidramina
Pre-medicazione per infusione di darTreg a dose singola (Coorti 2 - 4). 25-50 mg di difenidramina verranno somministrati per via endovenosa o per via orale 30-60 minuti prima dell'infusione di darTreg.
Altri nomi:
  • Difenidramina cloridrato
Procedura: Leucaferesi

La leucaferesi è necessaria per garantire la raccolta di un numero adeguato di Treg autologhe per supportare l'espansione ex vivo di darTreg per l'infusione dopo il trapianto di fegato.

I partecipanti arruolati nelle coorti 3 e 4 saranno sottoposti a leucaferesi. I partecipanti arruolati nella coorte 2 avranno la raccolta del sangue intero o la leucaferesi allo scopo di isolare le Treg autologhe per la successiva produzione. Se un soggetto della coorte 2 ha un livello di emoglobina >/=10,5 gm/dL, sarà sottoposto a flebotomia. Se il paziente ha un livello di emoglobina

Altri nomi:
  • Leucocitaferesi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti con rigetto acuto e/o cronico comprovato da biopsia
Lasso di tempo: Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

Rigetto acuto comprovato da biopsia classificato come lieve, moderato o grave, secondo la classificazione di Banff del 1997. Rifiuto cronico classificato utilizzando la classificazione Banff 2000.

Riferimenti: 1.) Banff Schema for Grading Liver Allograft Rejection: An International Consensus Document sviluppato da un panel internazionale di esperti in patologia, epatologia e chirurgia del trapianto di fegato (Hepatology 1997; 25(3): 658-663). 2.) Aggiornamento dell'International Banff Schema for Liver Allograft Rejection: Working Recommendations for the Histopathologic Staging and Reporting of Chronic Rejection (Hepatology 2000; 31(3): 792-799).
Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con eventi avversi infettivi di grado 3 o superiore
Lasso di tempo: Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

La gravità degli eventi avversi infettivi (EA) è stata classificata in gradi come segue:

  • Grado 1 = asintomatico; solo osservazione clinica o diagnostica; intervento solo con antibiotici orali, antifungini o agenti antivirali; nessun intervento invasivo richiesto
  • Grado 2 = sintomatico; intervento con antibiotico per via endovenosa, antimicotico o agente antivirale; può essere necessario un intervento invasivo
  • Grado 3 = qualsiasi infezione associata a compromissione emodinamica che richieda pressori; qualsiasi infezione che richieda il livello di cura dell'unità di terapia intensiva; qualsiasi infezione che richieda un intervento chirurgico; qualsiasi infezione che coinvolga il sistema nervoso centrale; qualsiasi infezione con un'emocoltura fungina positiva; qualsiasi provata o probabile infezione da Aspergillus; qualsiasi infezione fungina invasiva dei tessuti; qualsiasi infezione da pneumocystis jiroveci
  • Grado 4 = infezione pericolosa per la vita
  • Grado 5 = morte derivante da infezione
Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con complicazioni della ferita di grado 3 o superiore Evento/i avverso/i
Lasso di tempo: Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

La gravità degli eventi avversi (EA) è stata classificata in gradi utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute versione 4.0 (28/04/2009):

  • Le complicanze della ferita di grado 3 sono definite come "ernia senza evidenza di strangolamento; rottura fasciale/deiscenza; chiusura primaria della ferita o revisione mediante intervento chirurgico indicato"
  • Le complicanze di grado 4 sono definite come "ernia con evidenza di strangolamento; indicazione di lembo di ricostruzione maggiore, innesto, resezione o amputazione"
Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con eventi avversi ematologici (EA) di grado 2 o superiore di anemia, neutropenia e/o trombocitopenia
Lasso di tempo: Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

La gravità degli eventi avversi (EA) è stata classificata in gradi utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute versione 4.0 (28/04/2009):

  • Grado 1 = AE lieve
  • Grado 2 = AE moderato
  • Grado 3 = AE grave e indesiderabile
  • Grado 4 = AE pericoloso per la vita o invalidante
  • Grado 5 = morte
Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con eventi avversi (AE) attribuibili all'infusione di Treg reattive alloantigeniche del donatore (darTregs)
Lasso di tempo: Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

Eventi avversi classificati dallo sperimentatore/clinico del sito come possibilmente o sicuramente correlati al trattamento in studio, l'infusione di Treg reattive alloantigeniche del donatore (darTregs). Questi eventi avversi includono:

  • reazione all'infusione
  • Sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore (Riferimento: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.0 (4/28/2009) criteri di classificazione
  • trasformazione cellulare maligna.
Trapianto a 40 settimane dopo il trapianto

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaboratori

Rho Federal Systems Division, Inc.

Investigatori

  • Investigatore principale: Sandy Feng, MD, PhD, University of California, San Francisco
  • Investigatore principale: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
  • Investigatore principale: Sang-Mo Kang, MD, FACS, University of California, San Francisco
  • Investigatore principale: Qizhi Tang, PhD, University of California, San Francisco

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

17 dicembre 2014

Completamento primario (Effettivo)

18 giugno 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

18 giugno 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

10 luglio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 luglio 2014

Primo Inserito (Stima)

14 luglio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

22 settembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 settembre 2020

Ultimo verificato

1 settembre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • DAIT RTB-002
  • R34AI095135 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • U01AI110658 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • NIAID CRMS ID#: 20182 (Altro identificatore: DAIT NIAID)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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