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Spender-Alloantigen-reaktive regulatorische T-Zellen (darTregs) bei der Lebertransplantation (deLTa)

2. September 2020 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Spender-Alloantigen-reaktive regulatorische T-Zell-Therapie (darTreg) bei der Lebertransplantation (RTB-002)

Der Zweck dieser Studie ist die Sicherheit von:

  • Einnahme einer bestimmten Kombination von Immunsuppressiva nach einer Lebertransplantation
  • Erhalt einer von drei verschiedenen Dosen von Spender-Alloantigen-reaktiven regulatorischen T-Zellen (darTregs) während der Einnahme dieser spezifischen Kombination von Arzneimitteln

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Nach einer Lebertransplantation müssen täglich Immunsuppressiva eingenommen werden, um zu verhindern, dass der Körper die transplantierte Leber durch einen als Abstoßung bezeichneten Prozess schädigt. Bei Personen, die diese Medikamente einnehmen, können Nebenwirkungen auftreten.

Studien zeigen, dass einige Körperzellen, sogenannte T-regulatorische Zellen (Tregs), eine Rolle bei der Akzeptanz der transplantierten Leber spielen können. Die Forscher lernen, ob Wissenschaftler Tregs aus dem Blut eines Lebertransplantatempfängers entnehmen und ihnen beibringen können, die transplantierte Leber vor Abstoßung zu schützen. Im Labor werden die Empfänger-Treg Zellen des Leberspenders ausgesetzt. Forschungsdaten deuten darauf hin, dass die Rückgabe dieser "spenderreaktiven" Tregs an den Transplantatempfänger es einem Lebertransplantatempfänger ermöglichen könnte, niedrigere Dosen von Immunsuppressiva einzunehmen oder sie möglicherweise ganz abzusetzen, ohne die Leber abzustoßen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • University of California, San Francisco
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 55905
        • Northwestern University
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, können als Studienteilnehmer aufgenommen werden:

    • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen
    • Lebererkrankung im Endstadium und gelistet für primäre Einzellebertransplantation
    • Haben Sie zum Zeitpunkt des Studieneintritts / der Zustimmung ein berechnetes Modell für MELD-Werte (Model for End Stage Liver Disease) ≤ 25
    • Weibliche und männliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, für die Dauer der Studie wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
    • Wenn Sie Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte hatten, eine Behandlung gegen HCV abgeschlossen haben oder sich derzeit in Behandlung befinden UND keine nachweisbare HCV-RNA haben.
    • Probanden mit HCC, die die Milan-Kriterien erfüllen.

Ausschlusskriterien:

  • Nachfolgend sind die Ausschlusskriterien aufgeführt, die bei der Studieneinschreibung vor dem Studienverfahren der Stufe 1 bewertet werden müssen. Probanden, die eines dieser Kriterien erfüllen, sind für die Studienverfahren der Stufe 1 nicht geeignet. Beachten Sie, dass sich Probanden in Kohorte 1a oder 1b unabhängig von ihrer Eignung NICHT einer Leukapherese unterziehen.

    • Lebererkrankung im Endstadium infolge einer Autoimmunätiologie (Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose oder primär sklerosierende Cholangitis)
    • Vorgeschichte von weniger als 5 Jahren Remission der Malignität, mit Ausnahme von 1) HCC oder 2) Vorgeschichte eines angemessen behandelten In-situ-Zervixkarzinoms oder eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut.
    • Vorgeschichte früherer Organ-, Gewebe- oder Zelltransplantationen
    • Serologischer Nachweis einer Infektion mit dem humanen Immundefekt (HIV) 1 oder -2
    • Seronegativität des Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Cytomegalovirus (CMV) (EBV- oder CMV-naive Kandidaten)
    • Chronischer Gebrauch von systemischen Glukokortikoiden oder anderen Immunsuppressoren (IS) oder biologischen Immunmodulatoren
    • Chronischer Zustand, der nach einer Lebertransplantation eine Antikoagulation erfordert
    • Jede chronische Krankheit oder Vorbehandlung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Studienteilnahme ausschließt
    • Teilnahme an anderen Studien, die im vorangegangenen Jahr Prüfpräparate oder Behandlungsschemata beinhalteten
    • Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der Leukapherese oder Blutentnahme für die Treg-Herstellung erhalten
    • Hämoglobin < 9,0 g/dL innerhalb von 10 Tagen vor dem Screening
    • Neutrophile <1.500/μl innerhalb von 10 Tagen vor dem Screening
    • Blutplättchen <40.000/μl innerhalb von 10 Tagen vor dem Screening

  • Thymoglobulin-Ausschlusskriterium B (Stufe 2):

    • Nachfolgend sind Ausschlusskriterien aufgeführt, die vor der Verabreichung von Thymoglobulin® zu prüfen sind. Personen, die eines dieser Kriterien erfüllen, sollten Thymoglobulin® nicht erhalten:

      • Berechnetes Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD) >25 zum Zeitpunkt der Lebertransplantation eines verstorbenen Spenders
      • Letztes vor Lebertransplantation erhaltenes Alpha-Fetoprotein (AFP) >400 μg/L für Kandidaten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC)
      • Inakzeptables Produkt aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) für Teilnehmer, die in den Kohorten 2, 3 oder 4 gemäß den Herstellungsspezifikationen der UCSF The Human Islet and Cellular Transplant Facility (HICTF) eingeschrieben sind
      • Fehlen der Spendermilz für alle Teilnehmer
      • Humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-DR (DR ist eines der Antigene der Klasse II), das an beiden Loci mit dem Spender übereinstimmt
      • Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Transplantation < 21 oder > 70 Jahre alt
      • 72 Stunden nach der Transplantation auf der Intensivstation
      • Hämoglobin < 8,0 g/dl
      • Absolute Neutrophilenzahl < 1.200/μl
      • Blutplättchen <40.000/μl
      • Positiver Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
      • Unerwartete Histopathologie bei einer Back-Table-Leberbiopsie, die den Beginn einer Treg-unterstützenden IS-Behandlung kontraindiziert.
      • Entwicklung eines Zustands, der eine chronische Antikoagulation erfordert.
      • Überempfindlichkeit gegen Kaninchenproteine ​​oder einen Hilfsstoff in Thymoglobulin®.
      • Nachweisbare HCV-RNA oder weniger als sechs Monate nach Ende der HCV-Behandlung zum Zeitpunkt der Transplantation (d. h. erfüllt nicht die Kriterien für SVR).

    • Nachfolgend sind die Ausschlusskriterien aufgeführt, die vor der Umstellung auf ein auf Everolimus (EVR) basierendes IS-Regime zu prüfen sind. (Bewertet an Tag 30–44 nach der Transplantation für die Fortsetzung der Studie) Alle Probanden, unabhängig von der Eignung für eine EVR-Konvertierung, mit einem der Folgenden erhalten keine darTregs und werden in die Sicherheitsnachsorge aufgenommen:

      • Explantierte Leber mit Anzeichen eines erhöhten Risikos für ein erneutes Krebsrisiko (hepatozelluläre (HCC) Tumorlast, die die Milan-Kriterien übersteigt; Vorhandensein einer Gefäßinvasion; Cholangiokarzinom-Morphologie)
      • Unzureichende Depletion der T-Zellen des Empfängers, definiert als Nadir der CD3-Zahl ≥ 50 Zellen μ/l (50 Zellen/mcL) oder Gesamtlymphozytenzahl ≥ 0,1 x 109/l, wenn keine CD3-Zahl verfügbar ist
      • Entwicklung eines Zustands, der eine chronische Antikoagulation erfordert.
      • Klinischer Nachweis einer Gallenobstruktion
      • Alaninaminotransferase (ALT) >2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
      • Unfähigkeit, Kortikosteroide bis 44 Tage (+/- 2 Tage) nach der Transplantation abzusetzen
      • Nachweisbare zirkulierende HCV-RNA.

Everolimus-Umstellungskriterium C2 (bewertet vor der Umstellung auf ein EVR-basiertes IS-Regime; EVR kann nicht vor 30 Tagen nach der Lebertransplantation eingeleitet werden). Patienten mit einem der folgenden Merkmale bleiben auf dem TAC-basierten IS-Schema.

  • Nachweis einer Leberarterienstenose oder -thrombose durch Doppleruntersuchung oder Angiographie innerhalb von 7 Tagen vor der Konversion
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin > 1,0 innerhalb von 7 Tagen vor der Umstellung
  • Berechnete GFR von weniger als 30 ml/min gemäß MDRD4-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study) innerhalb von 7 Tagen vor der Umstellung
  • Dokumentation der körperlichen Untersuchung von Wundheilungsstörungen oder unkontrollierter Wundinfektion
  • Hämoglobin < 8,0 g/dl innerhalb von 7 Tagen vor der Umstellung
  • Absolute Neutrophilenzahl < 1.200/μl innerhalb von 7 Tagen vor der Umstellung

  • Blutplättchen <50.000/μl innerhalb von 7 Tagen vor der Umstellung

    *Nachstehend sind Ausschlusskriterien aufgeführt, die vor der darTreg-Infusion nur für Patienten in den Kohorten 2, 3 und 4 zu bewerten sind. Probanden in Kohorte 2, 3 oder 4, die eines dieser Kriterien erfüllen, sollten keine darTreg-Infusion erhalten:

  • Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft des Teilnehmers, eine zusätzliche schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
  • Inakzeptables darTreg-Produkt
  • Nachweisbare zirkulierende Epstein-Barr-Virus (EBV)- oder Cytomegalovirus (CMV)-DNA innerhalb von 10 Tagen vor der darTreg-Infusion
  • Nachweisbare DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) innerhalb von 10 Tagen vor der darTreg-Infusion
  • Nachweisbare zirkulierende HCV-RNA innerhalb von 10 Tagen vor der darTreg-Infusion.
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts innerhalb von 10 Tagen nach DarTreg-Infusion
  • Zuletzt, jedoch nicht länger als 10 Tage vor der darTreg-Infusion, 12-Stunden-TAC-Talspiegel von > 8 μg/l für alle Probanden
  • Zuletzt, jedoch nicht länger als 10 Tage vor der darTreg-Infusion, 12-Stunden-EVR-Talspiegel von < 5 μg/l für Patienten unter EVR
  • Patienten mit EVR-basiertem IS erhielten innerhalb von 10 Tagen vor der darTreg-Infusion Mycophenolatmofetil (MMF).
  • Nachweis einer akuten oder chronischen Abstoßung gemäß den Banff-Kriterien bei einer protokollierten Allotransplantatbiopsie basierend auf einer lokalen Beurteilung
  • Impfung innerhalb von 14 Tagen vor der DarTreg-Infusion erhalten
  • Positiver Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
  • Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft des Teilnehmers, das Studienprotokoll oder die Verfahren einzuhalten.
  • Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 40 ml/min pro MDRD4-Gleichung innerhalb von 10 Tagen vor der Infusion.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1 – nur Treg-unterstützender IS
3 Probanden (Kohorte 1a) am Standort 1 (UCSF) und 3 Probanden (Kohorte 1b) am Standort 2 (Mayo Rochester) erhalten ein Treg-unterstützendes Immunsuppressionsregime (IS) und erhalten keine Spender-Alloantigen-reaktiven regulatorischen T-Zellen (darTregs ). Das Fortschreiten von einer Kohorte zur nächsten hängt von der kumulativen Inzidenz von Sentinel-Nebenwirkungen ab.
Biologisch: Anti-Thymozyten-Globulin - Kaninchen
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Den Probanden wird ein Dosisbereich von insgesamt 3,0–4,5 mg/kg in aufgeteilten Dosen von 1,5 mg/kg/Tag verabreicht. Probanden, die die Eignungskriterien für die Verabreichung von Thymoglobulin® erfüllen, erhalten am 3. postoperativen Tag innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation 1,5 mg/kg intravenös (i.v.). Zusätzliche Dosen von 1,5 mg/kg IV werden verabreicht, bis die CD3-Zellzahl erreicht ist
Andere Namen:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (Anti-Thymozyten-Globulin)
Arzneimittel: Everolimus
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Probanden, die die Eignungskriterien für ein Treg-unterstützendes IS-Regime erfüllen, beginnen mit der EVR nicht früher als 30 Tage nach der Lebertransplantation und nicht später als 44 Tage nach der Transplantation; mit Ziel-Talspiegeln von 6 – 8 μg/l. EVR-Ziel-Talspiegel werden 24 – 26 Wochen nach der Transplantation weiter auf 4 – 6 μg/l reduziert.
Andere Namen:
  • Zortress®
  • EVR
Arzneimittel: Tacrolimus

Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Zwischen 30 und 44 Tagen nach der Transplantation: Probanden, die nicht durch Ausschlusskriterium C1 (Protokollabschnitt 14.3.1) eliminiert werden wird in der Studie fortfahren und entweder TAC-basierte oder EVR-basierte IS erhalten, basierend auf Eignungskriterium C2 (Abschnitt 4.3.4)

  • TAC-basierter IS: TAC-Talspiegel auf 3–8 μg/dL reduzieren; weiter MMF
  • EVR-basierter IS: Senkung des TAC-Talspiegels auf 3–8 μg/dL; EVR-Ziel-Talspiegel von 6–8 μg/dL; MMF verringern, dann absetzen
Andere Namen:
  • Prograf®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). 1000 mg Gesamttagesdosis. MMF wird innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation initiiert. MMF muss abgesetzt werden, sobald die angestrebten EVR-Talspiegel erreicht sind.
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Arzneimittel: Prednison
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Solumedrol 500 mg wird am Tag der Transplantation intravenös verabreicht. Zusätzliches Solumedrol wird gemäß dem standortspezifischen Behandlungsstandard verschrieben. Orales Prednison sollte eingeleitet werden, sobald die orale Medikation vertragen wird.
Andere Namen:
  • Solumedrol
Arzneimittel: Antiinfektiöse Prophylaxe
Intravenöses Ganciclovir und/oder orales Valcyte werden zur Prophylaxe des Cytomegalovirus (CMV) und des Epstein-Barr-Virus (EBV) für mindestens sechs Monate nach der Lebertransplantation verabreicht.
Andere Namen:
  • Valcyte
  • Valganciclovir
  • Ganciclovir
  • Antivirale Prophylaxe
  • Cytoven
Verfahren: Blut zieht
Blutabnahmen sind notwendig, um die Funktion des Allotransplantats nach Lebertransplantation und Behandlung mit Treg-unterstützendem IS sowie nach darTreg-Infusion sorgfältig und häufig zu beurteilen. Periphere Blutproben werden während der gesamten Teilnahme des Probanden an dieser Studie gemäß Protokoll gesammelt und analysiert.
Andere Namen:
  • Aderlass
  • Venenpunktion
Verfahren: Leberbiopsien
Die Probanden erhalten für diese Studie 12-14 Wochen nach der Transplantation eine Leberbiopsie. Bei Patienten, die darTregs erhalten, wird 7–10 Tage nach der DarTregs-Infusion eine zweite Biopsie durchgeführt.
Andere Namen:
  • Leberbiopsieproben
Verfahren: Lebertransplantation
Die Aufnahme in diese Studie erfolgt im Setting von Probanden mit einer Lebererkrankung im Endstadium, die für eine primäre Einzellebertransplantation gelistet sind.
Andere Namen:
  • Leber-Transplantation
Experimental: Kohorte 2 – darTreg-Infusion, 50 Millionen (Bereich 25 bis 60 Millionen)
Mindestens 3 Probanden erhalten eine einzelne Infusion von 50 Millionen darTregs. Das Fortschreiten von einer Kohorte zur nächsten hängt von der kumulativen Inzidenz von Sentinel-Nebenwirkungen ab.
Biologisch: Anti-Thymozyten-Globulin - Kaninchen
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Den Probanden wird ein Dosisbereich von insgesamt 3,0–4,5 mg/kg in aufgeteilten Dosen von 1,5 mg/kg/Tag verabreicht. Probanden, die die Eignungskriterien für die Verabreichung von Thymoglobulin® erfüllen, erhalten am 3. postoperativen Tag innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation 1,5 mg/kg intravenös (i.v.). Zusätzliche Dosen von 1,5 mg/kg IV werden verabreicht, bis die CD3-Zellzahl erreicht ist
Andere Namen:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (Anti-Thymozyten-Globulin)
Arzneimittel: Everolimus
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Probanden, die die Eignungskriterien für ein Treg-unterstützendes IS-Regime erfüllen, beginnen mit der EVR nicht früher als 30 Tage nach der Lebertransplantation und nicht später als 44 Tage nach der Transplantation; mit Ziel-Talspiegeln von 6 – 8 μg/l. EVR-Ziel-Talspiegel werden 24 – 26 Wochen nach der Transplantation weiter auf 4 – 6 μg/l reduziert.
Andere Namen:
  • Zortress®
  • EVR
Arzneimittel: Tacrolimus

Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Zwischen 30 und 44 Tagen nach der Transplantation: Probanden, die nicht durch Ausschlusskriterium C1 (Protokollabschnitt 14.3.1) eliminiert werden wird in der Studie fortfahren und entweder TAC-basierte oder EVR-basierte IS erhalten, basierend auf Eignungskriterium C2 (Abschnitt 4.3.4)

  • TAC-basierter IS: TAC-Talspiegel auf 3–8 μg/dL reduzieren; weiter MMF
  • EVR-basierter IS: Senkung des TAC-Talspiegels auf 3–8 μg/dL; EVR-Ziel-Talspiegel von 6–8 μg/dL; MMF verringern, dann absetzen
Andere Namen:
  • Prograf®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). 1000 mg Gesamttagesdosis. MMF wird innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation initiiert. MMF muss abgesetzt werden, sobald die angestrebten EVR-Talspiegel erreicht sind.
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Arzneimittel: Prednison
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Solumedrol 500 mg wird am Tag der Transplantation intravenös verabreicht. Zusätzliches Solumedrol wird gemäß dem standortspezifischen Behandlungsstandard verschrieben. Orales Prednison sollte eingeleitet werden, sobald die orale Medikation vertragen wird.
Andere Namen:
  • Solumedrol
Arzneimittel: Antiinfektiöse Prophylaxe
Intravenöses Ganciclovir und/oder orales Valcyte werden zur Prophylaxe des Cytomegalovirus (CMV) und des Epstein-Barr-Virus (EBV) für mindestens sechs Monate nach der Lebertransplantation verabreicht.
Andere Namen:
  • Valcyte
  • Valganciclovir
  • Ganciclovir
  • Antivirale Prophylaxe
  • Cytoven
Verfahren: Blut zieht
Blutabnahmen sind notwendig, um die Funktion des Allotransplantats nach Lebertransplantation und Behandlung mit Treg-unterstützendem IS sowie nach darTreg-Infusion sorgfältig und häufig zu beurteilen. Periphere Blutproben werden während der gesamten Teilnahme des Probanden an dieser Studie gemäß Protokoll gesammelt und analysiert.
Andere Namen:
  • Aderlass
  • Venenpunktion
Verfahren: Leberbiopsien
Die Probanden erhalten für diese Studie 12-14 Wochen nach der Transplantation eine Leberbiopsie. Bei Patienten, die darTregs erhalten, wird 7–10 Tage nach der DarTregs-Infusion eine zweite Biopsie durchgeführt.
Andere Namen:
  • Leberbiopsieproben
Verfahren: Lebertransplantation
Die Aufnahme in diese Studie erfolgt im Setting von Probanden mit einer Lebererkrankung im Endstadium, die für eine primäre Einzellebertransplantation gelistet sind.
Andere Namen:
  • Leber-Transplantation
Biologisch: darTreg-Infusion
Eine Einzeldosis darTreg-Infusion (Kohorten 2–4) wird gemäß Protokoll verabreicht.
Andere Namen:
  • Spender-Alloantigen-reaktive regulatorische T-Zell-Infusion
Arzneimittel: Paracetamol
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 650 mg Paracetamol werden 30-60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Tylenol®
Arzneimittel: Diphenhydramin
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 25–50 mg Diphenhydramin werden 30–60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Diphenhydraminhydrochlorid
Verfahren: Leukapherese

Eine Leukapherese ist notwendig, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl autologer Tregs gesammelt wird, um die Ex-vivo-Expansion von darTregs zur Infusion nach einer Lebertransplantation zu unterstützen.

Teilnehmer, die in den Kohorten 3 und 4 eingeschrieben sind, werden einer Leukapherese unterzogen. Teilnehmer, die in Kohorte 2 eingeschrieben sind, erhalten entweder eine Vollblutentnahme oder eine Leukapherese, um autologe Tregs für die spätere Herstellung zu isolieren. Wenn ein Proband aus Kohorte 2 einen Hämoglobinspiegel von >/= 10,5 g/dl aufweist, wird er oder sie einer Aderlassoperation unterzogen. Wenn der Patient einen Hämoglobinspiegel hat

Andere Namen:
  • Leukozytapherese
Experimental: Kohorte 3 – darTreg-Infusion, 200 Millionen (Bereich 100–240 Millionen)
Mindestens 3 Probanden erhalten eine einzelne Infusionsdosis von 200 Millionen darTregs. Das Fortschreiten von einer Kohorte zur nächsten hängt von der kumulativen Inzidenz von Sentinel-Nebenwirkungen ab.
Biologisch: Anti-Thymozyten-Globulin - Kaninchen
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Den Probanden wird ein Dosisbereich von insgesamt 3,0–4,5 mg/kg in aufgeteilten Dosen von 1,5 mg/kg/Tag verabreicht. Probanden, die die Eignungskriterien für die Verabreichung von Thymoglobulin® erfüllen, erhalten am 3. postoperativen Tag innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation 1,5 mg/kg intravenös (i.v.). Zusätzliche Dosen von 1,5 mg/kg IV werden verabreicht, bis die CD3-Zellzahl erreicht ist
Andere Namen:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (Anti-Thymozyten-Globulin)
Arzneimittel: Everolimus
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Probanden, die die Eignungskriterien für ein Treg-unterstützendes IS-Regime erfüllen, beginnen mit der EVR nicht früher als 30 Tage nach der Lebertransplantation und nicht später als 44 Tage nach der Transplantation; mit Ziel-Talspiegeln von 6 – 8 μg/l. EVR-Ziel-Talspiegel werden 24 – 26 Wochen nach der Transplantation weiter auf 4 – 6 μg/l reduziert.
Andere Namen:
  • Zortress®
  • EVR
Arzneimittel: Tacrolimus

Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Zwischen 30 und 44 Tagen nach der Transplantation: Probanden, die nicht durch Ausschlusskriterium C1 (Protokollabschnitt 14.3.1) eliminiert werden wird in der Studie fortfahren und entweder TAC-basierte oder EVR-basierte IS erhalten, basierend auf Eignungskriterium C2 (Abschnitt 4.3.4)

  • TAC-basierter IS: TAC-Talspiegel auf 3–8 μg/dL reduzieren; weiter MMF
  • EVR-basierter IS: Senkung des TAC-Talspiegels auf 3–8 μg/dL; EVR-Ziel-Talspiegel von 6–8 μg/dL; MMF verringern, dann absetzen
Andere Namen:
  • Prograf®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). 1000 mg Gesamttagesdosis. MMF wird innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation initiiert. MMF muss abgesetzt werden, sobald die angestrebten EVR-Talspiegel erreicht sind.
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Arzneimittel: Prednison
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Solumedrol 500 mg wird am Tag der Transplantation intravenös verabreicht. Zusätzliches Solumedrol wird gemäß dem standortspezifischen Behandlungsstandard verschrieben. Orales Prednison sollte eingeleitet werden, sobald die orale Medikation vertragen wird.
Andere Namen:
  • Solumedrol
Arzneimittel: Antiinfektiöse Prophylaxe
Intravenöses Ganciclovir und/oder orales Valcyte werden zur Prophylaxe des Cytomegalovirus (CMV) und des Epstein-Barr-Virus (EBV) für mindestens sechs Monate nach der Lebertransplantation verabreicht.
Andere Namen:
  • Valcyte
  • Valganciclovir
  • Ganciclovir
  • Antivirale Prophylaxe
  • Cytoven
Verfahren: Blut zieht
Blutabnahmen sind notwendig, um die Funktion des Allotransplantats nach Lebertransplantation und Behandlung mit Treg-unterstützendem IS sowie nach darTreg-Infusion sorgfältig und häufig zu beurteilen. Periphere Blutproben werden während der gesamten Teilnahme des Probanden an dieser Studie gemäß Protokoll gesammelt und analysiert.
Andere Namen:
  • Aderlass
  • Venenpunktion
Verfahren: Leberbiopsien
Die Probanden erhalten für diese Studie 12-14 Wochen nach der Transplantation eine Leberbiopsie. Bei Patienten, die darTregs erhalten, wird 7–10 Tage nach der DarTregs-Infusion eine zweite Biopsie durchgeführt.
Andere Namen:
  • Leberbiopsieproben
Verfahren: Lebertransplantation
Die Aufnahme in diese Studie erfolgt im Setting von Probanden mit einer Lebererkrankung im Endstadium, die für eine primäre Einzellebertransplantation gelistet sind.
Andere Namen:
  • Leber-Transplantation
Biologisch: darTreg-Infusion
Eine Einzeldosis darTreg-Infusion (Kohorten 2–4) wird gemäß Protokoll verabreicht.
Andere Namen:
  • Spender-Alloantigen-reaktive regulatorische T-Zell-Infusion
Arzneimittel: Paracetamol
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 650 mg Paracetamol werden 30-60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Tylenol®
Arzneimittel: Diphenhydramin
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 25–50 mg Diphenhydramin werden 30–60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Diphenhydraminhydrochlorid
Verfahren: Leukapherese

Eine Leukapherese ist notwendig, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl autologer Tregs gesammelt wird, um die Ex-vivo-Expansion von darTregs zur Infusion nach einer Lebertransplantation zu unterstützen.

Teilnehmer, die in den Kohorten 3 und 4 eingeschrieben sind, werden einer Leukapherese unterzogen. Teilnehmer, die in Kohorte 2 eingeschrieben sind, erhalten entweder eine Vollblutentnahme oder eine Leukapherese, um autologe Tregs für die spätere Herstellung zu isolieren. Wenn ein Proband aus Kohorte 2 einen Hämoglobinspiegel von >/= 10,5 g/dl aufweist, wird er oder sie einer Aderlassoperation unterzogen. Wenn der Patient einen Hämoglobinspiegel hat

Andere Namen:
  • Leukozytapherese
Experimental: Kohorte 4 – darTreg-Infusion, 800 Millionen (Bereich 400–960 Millionen)
Sechs Probanden erhalten eine einzige Infusion von 800 Millionen darTregs.
Biologisch: Anti-Thymozyten-Globulin - Kaninchen
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Den Probanden wird ein Dosisbereich von insgesamt 3,0–4,5 mg/kg in aufgeteilten Dosen von 1,5 mg/kg/Tag verabreicht. Probanden, die die Eignungskriterien für die Verabreichung von Thymoglobulin® erfüllen, erhalten am 3. postoperativen Tag innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation 1,5 mg/kg intravenös (i.v.). Zusätzliche Dosen von 1,5 mg/kg IV werden verabreicht, bis die CD3-Zellzahl erreicht ist
Andere Namen:
  • Thymoglobulin®
  • ATG (Anti-Thymozyten-Globulin)
Arzneimittel: Everolimus
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Probanden, die die Eignungskriterien für ein Treg-unterstützendes IS-Regime erfüllen, beginnen mit der EVR nicht früher als 30 Tage nach der Lebertransplantation und nicht später als 44 Tage nach der Transplantation; mit Ziel-Talspiegeln von 6 – 8 μg/l. EVR-Ziel-Talspiegel werden 24 – 26 Wochen nach der Transplantation weiter auf 4 – 6 μg/l reduziert.
Andere Namen:
  • Zortress®
  • EVR
Arzneimittel: Tacrolimus

Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Zwischen 30 und 44 Tagen nach der Transplantation: Probanden, die nicht durch Ausschlusskriterium C1 (Protokollabschnitt 14.3.1) eliminiert werden wird in der Studie fortfahren und entweder TAC-basierte oder EVR-basierte IS erhalten, basierend auf Eignungskriterium C2 (Abschnitt 4.3.4)

  • TAC-basierter IS: TAC-Talspiegel auf 3–8 μg/dL reduzieren; weiter MMF
  • EVR-basierter IS: Senkung des TAC-Talspiegels auf 3–8 μg/dL; EVR-Ziel-Talspiegel von 6–8 μg/dL; MMF verringern, dann absetzen
Andere Namen:
  • Prograf®
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). 1000 mg Gesamttagesdosis. MMF wird innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation initiiert. MMF muss abgesetzt werden, sobald die angestrebten EVR-Talspiegel erreicht sind.
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfortic
  • MMF
Arzneimittel: Prednison
Lebertransplantation/Treg-unterstützende Immunsuppressionsbehandlung (IS). Solumedrol 500 mg wird am Tag der Transplantation intravenös verabreicht. Zusätzliches Solumedrol wird gemäß dem standortspezifischen Behandlungsstandard verschrieben. Orales Prednison sollte eingeleitet werden, sobald die orale Medikation vertragen wird.
Andere Namen:
  • Solumedrol
Arzneimittel: Antiinfektiöse Prophylaxe
Intravenöses Ganciclovir und/oder orales Valcyte werden zur Prophylaxe des Cytomegalovirus (CMV) und des Epstein-Barr-Virus (EBV) für mindestens sechs Monate nach der Lebertransplantation verabreicht.
Andere Namen:
  • Valcyte
  • Valganciclovir
  • Ganciclovir
  • Antivirale Prophylaxe
  • Cytoven
Verfahren: Blut zieht
Blutabnahmen sind notwendig, um die Funktion des Allotransplantats nach Lebertransplantation und Behandlung mit Treg-unterstützendem IS sowie nach darTreg-Infusion sorgfältig und häufig zu beurteilen. Periphere Blutproben werden während der gesamten Teilnahme des Probanden an dieser Studie gemäß Protokoll gesammelt und analysiert.
Andere Namen:
  • Aderlass
  • Venenpunktion
Verfahren: Leberbiopsien
Die Probanden erhalten für diese Studie 12-14 Wochen nach der Transplantation eine Leberbiopsie. Bei Patienten, die darTregs erhalten, wird 7–10 Tage nach der DarTregs-Infusion eine zweite Biopsie durchgeführt.
Andere Namen:
  • Leberbiopsieproben
Verfahren: Lebertransplantation
Die Aufnahme in diese Studie erfolgt im Setting von Probanden mit einer Lebererkrankung im Endstadium, die für eine primäre Einzellebertransplantation gelistet sind.
Andere Namen:
  • Leber-Transplantation
Biologisch: darTreg-Infusion
Eine Einzeldosis darTreg-Infusion (Kohorten 2–4) wird gemäß Protokoll verabreicht.
Andere Namen:
  • Spender-Alloantigen-reaktive regulatorische T-Zell-Infusion
Arzneimittel: Paracetamol
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 650 mg Paracetamol werden 30-60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Tylenol®
Arzneimittel: Diphenhydramin
Prämedikation für DarTreg-Einzeldosis-Infusion (Kohorten 2–4). 25–50 mg Diphenhydramin werden 30–60 Minuten vor der darTreg-Infusion intravenös oder oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Diphenhydraminhydrochlorid
Verfahren: Leukapherese

Eine Leukapherese ist notwendig, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl autologer Tregs gesammelt wird, um die Ex-vivo-Expansion von darTregs zur Infusion nach einer Lebertransplantation zu unterstützen.

Teilnehmer, die in den Kohorten 3 und 4 eingeschrieben sind, werden einer Leukapherese unterzogen. Teilnehmer, die in Kohorte 2 eingeschrieben sind, erhalten entweder eine Vollblutentnahme oder eine Leukapherese, um autologe Tregs für die spätere Herstellung zu isolieren. Wenn ein Proband aus Kohorte 2 einen Hämoglobinspiegel von >/= 10,5 g/dl aufweist, wird er oder sie einer Aderlassoperation unterzogen. Wenn der Patient einen Hämoglobinspiegel hat

Andere Namen:
  • Leukozytapherese

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit durch Biopsie nachgewiesener akuter und/oder chronischer Abstoßung
Zeitfenster: Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

Durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung, eingestuft als leicht, mittel oder schwer gemäß der Banff-Klassifikation von 1997. Chronische Abstoßung, bewertet anhand der Banff-2000-Klassifikation.

Referenzen: 1.) Banff Schema for Grading Liver Allograft Rejection: An International Consensus Document, entwickelt von einem internationalen Gremium von Experten für Lebertransplantationspathologie, Hepatologie und Chirurgie (Hepatology 1997; 25(3): 658-663). 2.) Aktualisierung des Internationalen Banff-Schemas für die Abstoßung von Leberallotransplantaten: Arbeitsempfehlungen für das histopathologische Staging und die Berichterstattung über die chronische Abstoßung (Hepatology 2000; 31(3): 792-799).
Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation
Prozentsatz der Teilnehmer mit infektiösen unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder höher
Zeitfenster: Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

Der Schweregrad infektiöser unerwünschter Ereignisse (AEs) wurde wie folgt in Grade eingeteilt:

  • Grad 1 = asymptomatisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtung; Intervention nur mit oralem Antibiotikum, Antimykotikum oder antiviralem Mittel; kein invasiver Eingriff erforderlich
  • Grad 2 = symptomatisch; Intervention mit intravenösem Antibiotikum, Antimykotikum oder antiviralem Mittel; kann ein invasiver Eingriff erforderlich sein
  • Grad 3 = jede Infektion im Zusammenhang mit einer hämodynamischen Beeinträchtigung, die Pressoren erfordert; jede Infektion, die eine Pflege auf der Intensivstation erfordert; jede Infektion, die einen operativen Eingriff erfordert; jede Infektion, die das zentrale Nervensystem betrifft; jede Infektion mit einer positiven Pilzblutkultur; jede nachgewiesene oder wahrscheinliche Aspergillus-Infektion; jede gewebeinvasive Pilzinfektion; jede Pneumocystis-jiroveci-Infektion
  • Grad 4 = lebensbedrohliche Infektion
  • Grad 5 = Tod durch Infektion
Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation
Prozentsatz der Teilnehmer mit Wundkomplikation(en) Grad 3 oder höher Nebenwirkung(en)
Zeitfenster: Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

Der Schweregrad unerwünschter Ereignisse (AEs) wurde anhand der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.0 (28.4.2009) in Grade eingeteilt:

  • Wundkomplikationen Grad 3 sind definiert als „Hernie ohne Anzeichen einer Strangulation; Faszienruptur/-dehiszenz; primärer Wundverschluss oder Revision durch operative Intervention indiziert“
  • Komplikationen Grad 4 sind definiert als „Hernie mit Anzeichen einer Strangulation; großer Rekonstruktionslappen, Transplantation, Resektion oder Amputation indiziert“
Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation
Prozentsatz der Teilnehmer mit hämatologischen unerwünschten Ereignissen (AEs) von Grad 2 oder höher von Anämie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie
Zeitfenster: Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

Der Schweregrad unerwünschter Ereignisse (AEs) wurde anhand der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.0 (28.4.2009) in Grade eingeteilt:

  • Grad 1 = leichtes UE
  • Grad 2 = mäßige AE
  • Grad 3 = schwere und unerwünschte AE
  • Grad 4 = lebensbedrohliche oder behindernde AE
  • Grad 5 = Tod
Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation
Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs), die auf die Infusion mit Spender-Alloantigen-reaktiven Tregs (darTregs) zurückzuführen sind
Zeitfenster: Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

UEs, die vom Prüfer/Kliniker des Zentrums als möglicherweise oder definitiv mit der Studienbehandlung, der Spender-Alloantigen-reaktiven Tregs (darTregs)-Infusion, in Zusammenhang stehend eingestuft wurden. Zu diesen AE gehören:

  • Infusionsreaktion
  • Zytokinfreisetzungssyndrom Grad 3 oder höher (Referenz: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.0 (28.4.2009) Einstufungskriterien
  • bösartige Zelltransformation.
Transplantation bis 40 Wochen nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Mitarbeiter

Rho Federal Systems Division, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Sandy Feng, MD, PhD, University of California, San Francisco
  • Hauptermittler: Jeffrey Bluestone, PhD, University of California, San Francisco
  • Hauptermittler: Sang-Mo Kang, MD, FACS, University of California, San Francisco
  • Hauptermittler: Qizhi Tang, PhD, University of California, San Francisco

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. Dezember 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

18. Juni 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

18. Juni 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Juli 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Juli 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

14. Juli 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. September 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. September 2020

Zuletzt verifiziert

1. September 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DAIT RTB-002
  • R34AI095135 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • U01AI110658 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NIAID CRMS ID#: 20182 (Andere Kennung: DAIT NIAID)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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