Enquête sur la fièvre entérique - Étude de provocation par Salmonella Typhi et Paratyphi
Étude des mécanismes et des déterminants de l'immunité systémique et muqueuse contre Salmonella Typhi et Salmonella Paratyphi A chez des individus naïfs et déjà exposés - Une étude de défi et de rechallenge
La fièvre entérique, une infection caractérisée par une diarrhée et une éruption cutanée, est le plus souvent causée par une bactérie appelée Salmonella enterica. Après avoir ingéré des aliments ou des boissons contaminés, les salmonelles se rendent d'abord dans l'intestin, puis dans la circulation sanguine, d'où elles peuvent infecter d'autres parties du corps. Les antibiotiques sont utilisés pour tuer les bactéries, mais avec l'augmentation des taux de résistance aux antibiotiques, ce traitement devient moins efficace.
Deux variantes de Salmonella, Typhi et Paratyphi, causent plus de 30 millions de cas de fièvre entérique et plus de 200 000 décès par an, principalement dans les pays en développement. Alors que l'amélioration de l'hygiène et de l'assainissement devrait à terme éliminer la fièvre entérique, la réduction de la charge de morbidité à moyen terme est réalisable grâce à une vaccination efficace.
Les vaccins susceptibles d'être disponibles pour la vaccination de masse ne sont efficaces que contre les souches de Salmonella qui portent la protéine capsule de polysaccharide Vi. Les souches qui n'ont pas ces protéines de capsule, ou qui n'ont pas de capsule, ne seront pas affectées par la vaccination et pourraient «remplir» l'espace libéré par les souches capsulées. En effet, la fièvre entérique causée par S. Paratyphi A, qui ne porte pas la protéine Vi, a augmenté au cours de la dernière décennie et représente plus de la moitié de tous les cas dans certaines régions. Ainsi, il est important que des vaccins efficaces soient disponibles pour protéger contre l'infection par Salmonella enterica encapsulée et non encapsulée. Pour développer de tels vaccins, nous avons besoin d'une compréhension complète de la réponse immunitaire humaine aux deux types, y compris la contribution de l'immunité dans l'intestin et la circulation sanguine, la réponse immunitaire aux protéines de surface bactériennes et le rôle des anticorps. Le degré de protection croisée entre les types de salmonelles typhoïdiques après une infection naturelle ou une vaccination n'est pas connu, mais cela est essentiel au développement d'un vaccin.
Ce projet vise à combler les lacunes de connaissances mises en évidence, en caractérisant pleinement le processus d'infection et la réponse immunitaire dans la fièvre entérique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il y a deux groupes principaux dans cette étude. Premièrement, un groupe de 40 à 60 volontaires recrutés dans la communauté et n'ayant jamais été exposés à la salmonelle typhoïdique (partie A) ; deuxièmement, un groupe de 20 à 60 volontaires issus de participants à des études de provocation antérieures menées par l'Oxford Vaccine Group (partie B).
Les participants des parties A et B seront répartis au hasard un à un pour avoir S. Typhi ou S. Paratyphi. La dose de bactéries a été déterminée par des études de provocation antérieures pour donner un taux d'attaque de 60 à 75 % chez les individus naïfs de Salmonella typhoïdique. La bactérie est ensuite ingérée sous forme de boisson avec un tampon bicarbonate (« le défi »).
En plus de ces deux groupes, une étude préliminaire impliquant 3 à 10 participants pour agir en tant que « témoins négatifs » sera réalisée. Ils ingéreront la boisson au bicarbonate mais ne recevront ni S. Typhi ni S. Paratyphi. Ce groupe n'est pas randomisé avec la partie A ou B, et n'est pas en aveugle, c'est-à-dire que le participant saura qu'il ne boit pas de Salmonella typhoïdique. Les participants auront tous les mêmes procédures et examens que ceux des parties A et B, y compris l'endoscopie avec biopsies, les visites quotidiennes pendant la phase intensive de deux semaines et une cure d'antibiotiques.
Avant le défi, les participants (des parties A, B et du groupe témoin négatif) subiront une endoscopie et des biopsies tissulaires de la muqueuse intestinale. Cette procédure sera répétée après la phase intensive et l'achèvement d'un traitement antibiotique de deux semaines.
Après la provocation, les participants seront examinés quotidiennement pendant au moins 14 jours par les investigateurs de l'étude. Des échantillons de sang, de selles, de salive et d'urine seront prélevés. Les participants diagnostiqués avec une fièvre entérique seront traités immédiatement avec des antibiotiques et des échantillons seront prélevés conformément au protocole. Les participants qui ne répondent pas aux critères de la fièvre entérique seront traités avec des antibiotiques le jour 14.
La fièvre entérique est diagnostiquée si l'une des conditions suivantes s'applique :
- Une hémoculture positive pour S. Typhi ou Paratyphi à partir de 72 heures post-challenge,
- une hémoculture positive pour S. Typhi ou Paratyphi dans les 72 heures suivant la provocation, avec un ou plusieurs signes/symptômes de fièvre entérique,
- hémocultures positives persistantes (deux hémocultures ou plus prises à au moins 4 heures d'intervalle) pour S. Typhi ou Paratyphi dans les 72 heures suivant la provocation, ou
- température buccale ≥ à 38°C persistant pendant 12 heures.
Une partie des participants des parties A et B se verront proposer les procédures facultatives de tests de chaîne entérique (également appelés Enterotest) et/ou d'endoscopies vidéo sans fil par capsule (WCE). Les participants acceptant ces procédures seront sélectionnés séquentiellement jusqu'à ce que le quota soit rempli pour chaque groupe.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- En bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique et le jugement clinique des enquêteurs.
- Accepter (de l'avis de l'investigateur) de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris la capacité à respecter une bonne hygiène personnelle et les précautions de contrôle des infections.
- Accepter que son médecin généraliste (et/ou consultant, le cas échéant) soit informé de sa participation à l'étude.
- Accepter que Public Health England soit informé de sa participation à l'étude.
- Accepter de donner à ses contacts familiaux proches des informations écrites les informant de l'implication des participants dans l'étude et leur proposant un dépistage volontaire du portage de S. Typhi ou S. Paratyphi.
- Accepter d'avoir un contact 24 heures sur 24 avec le personnel de l'étude pendant les quatre semaines suivant le défi et être en mesure de s'assurer qu'il est joignable par téléphone mobile pendant toute la durée de la période de défi jusqu'à la fin de l'antibiothérapie.
- Disposer d'un accès Internet pour permettre de remplir le journal électronique et de surveiller la sécurité en temps réel.
- Accepter d'éviter le traitement antipyrétique/anti-inflammatoire jusqu'à ce qu'il soit conseillé par un médecin de l'étude ou jusqu'à au moins 14 jours après la provocation.
- Disposé à subir une endoscopie et une biopsie.
Critère d'exclusion:
- Antécédents de maladie d'organe / système importante qui pourrait interférer avec la conduite ou l'achèvement de l'étude.
- Avoir une altération connue ou suspectée de la fonction immunitaire, une altération de la fonction immunitaire ou une exposition immunitaire antérieure pouvant altérer la fonction immunitaire.
- Dépression ou anxiété modérée ou sévère telle que classée par le score d'anxiété et de dépression de l'hôpital lors du dépistage ou de la provocation qui est jugée cliniquement significative par les investigateurs de l'étude.
- Poids 50 kg ou moins.
- Présence d'implants ou de prothèses.
- Avoir déjà reçu un vaccin contre la typhoïde
- Toute contre-indication à l'endoscopie digestive haute élective.
- Plus d'une endoscopie gastro-intestinale supérieure non liée à l'étude au cours de la dernière année.
- Toute personne prenant des médicaments à long terme pouvant affecter le signalement des symptômes ou l'interprétation des résultats de l'étude.
- Contre-indication à la prise de ciprofloxacine, d'azithromycine, de triméthoprime/sulfaméthoxazole et/ou d'antibiotiques bêta-lactamines.
- Participantes enceintes ou allaitantes.
- Les participantes qui ne veulent pas s'assurer qu'elles-mêmes ou leur partenaire utilisent une contraception efficace un mois avant le défi et continuent de le faire jusqu'à ce que deux échantillons de selles négatifs, au moins trois semaines après la fin du traitement antibiotique, aient été obtenus.
- Emplois à temps plein, à temps partiel ou bénévoles impliquant un travail clinique ou social en contact direct avec de jeunes enfants (définis comme ceux fréquentant des groupes préscolaires ou une crèche ou âgés de moins de 2 ans); travail clinique ou social en contact direct avec des patients très sensibles ou des personnes chez qui une infection typhoïde ou paratyphoïde aurait des conséquences particulièrement graves, par ex. les personnes âgées ou infirmes.
- Emplois à temps plein, à temps partiel ou bénévoles impliquant la manipulation commerciale d'aliments.
- Contact familial étroit avec de jeunes enfants (définis comme ceux qui fréquentent des groupes préscolaires, une crèche ou ceux âgés de moins de 2 ans), personne(s) immunodéprimée(s), chirurgie élective programmée ou autres procédures nécessitant une anesthésie générale pendant la période d'étude .
- Participants ayant participé à une autre étude de recherche impliquant un produit expérimental susceptible d'affecter le risque d'infection typhoïde ou paratyphoïde ou de compromettre l'intégrité de l'étude dans les 30 jours précédant l'inscription.
- Détection de tout résultat significativement anormal des investigations de dépistage.
- Incapacité à se conformer à l'une des exigences de l'étude.
- Tout autre problème social, psychologique ou de santé qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, peut mettre les participants ou leurs contacts en danger en raison de leur participation à l'étude, affecter négativement l'interprétation des données du critère d'évaluation principal ou nuire à la capacité du participant à participer à l'étude.
- Avoir résidé dans un pays où la fièvre entérique est endémique pendant six mois ou plus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Partie A
Cohorte naïve de Salmonella typhoïdique défiée par S. Typhi ou S. Paratyphi
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Comparateur actif: Partie B
Cohorte précédemment testée avec S. Typhi ou Paratyphi re-testée avec S. Typhi ou S. Paratyphi.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesurer le taux d'attaque après provocation avec S. Typhi ou S. Paratyphi A chez des individus naïfs et déjà défiés.
Délai: 12 mois
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Basé sur une infection fébrile entérique prouvée cliniquement et/ou microbiologiquement.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Décrire la réponse clinique humaine à S. Typhi ou S. Paratyphi A chez des individus naïfs d'antigène et ayant déjà subi une provocation.
Délai: 12 mois
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La réponse clinique après provocation ou nouvelle provocation à l'aide des profils de symptômes des participants, des paramètres de laboratoire (y compris les marqueurs inflammatoires, la numération globulaire, les tests de la fonction hépatique et les résultats des cultures microbiologiques) sera utilisée.
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12 mois
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Décrire les caractéristiques de la dynamique bactérienne après provocation chez les individus naïfs et précédemment exposés, y compris l'apparition et la durée de la bactériémie, la charge bactérienne au moment du diagnostic, la charge bactérienne dans le liquide entérique et l'excrétion des selles.
Délai: 12 mois
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Culture microbiologique (qualitative et quantitative) et réaction en chaîne par polymérase pour détecter et caractériser S. Typhi ou S. Paratyphi A dans le sang, les selles et le liquide entérique.
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12 mois
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Déterminer la réponse de la muqueuse intestinale luminale à la provocation avec S. Typhi et S. Paratyphi.
Délai: 12 mois
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Inflammation muqueuse telle que déterminée par (1) l'apparence macroscopique de l'inflammation muqueuse telle qu'observée à l'endoscopie et à l'endoscopie par capsule vidéo sans fil (jugée par des endoscopistes expérimentés), (2) des marqueurs inflammatoires tels que la calprotectine et la lactoferrine effectués sur les sécrétions fécales et duodénales.
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12 mois
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Décrire la réponse immunitaire humaine à une provocation ou à une nouvelle provocation, y compris les réponses innées, humorales, à médiation cellulaire et muqueuses.
Délai: 12 mois
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Évalué par des tests immunologiques en laboratoire, y compris des tests quantitatifs et fonctionnels de l'humeur humorale (par ex.
ELISA, immunospot lié à une enzyme, test bactéricide sérique et test d'opsonophagocytose), réponse immunitaire muqueuse (mesure de l'immunoglobuline A sécrétoire) et à médiation cellulaire (cytométrie en flux multichromatique, cytométrie de masse, mesure des cytokines).
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12 mois
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Déterminer les caractéristiques génétiques de l'hôte influençant : • les manifestations cliniques d'une provocation par typhi/paratyphi • l'altération de ces réponses par des modifications épigénétiques • et le contrôle de l'expression des gènes et des protéines.
Délai: 12 mois
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Évalué par des tests en laboratoire et à haut débit, notamment :
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12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Immunologie exploratoire pour étudier les réponses innées, humorales, à médiation cellulaire et muqueuses à une provocation avec S. Typhi ou S. Paratyphi A chez des individus naïfs et déjà défiés.
Délai: 5 années
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Nouveaux tests effectués sur le sang périphérique, les fèces, l'urine, la salive et les biopsies muqueuses, y compris les tests pour les réponses des cellules T restreintes par CD1 et MR1 et les tests de destruction des cellules mononucléaires du sang total et du sang périphérique (PBMC).
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5 années
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Étudier comment le microbiome humain influence et interagit avec un défi de S. Typhi ou S. Paratyphi A
Délai: 5 années
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Échantillons de selles et de liquide entérique pour mesurer la flore microbiologique constitutive par des tests tels que le pyroséquençage et les études métagénomiques associées.
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5 années
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Étudier de nouvelles techniques moléculaires pour la détection de S. Typhi et/ou S. Paratyphi dans des échantillons cliniques.
Délai: 5 années
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Utilisation de nouvelles méthodologies pour préparer l'ADN/ARN bactérien et développement de tests PCR quantitatifs et qualitatifs sensibles pour le sang, les selles et les sécrétions duodénales.
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5 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gibani MM, Jin C, Shrestha S, Moore M, Norman L, Voysey M, Jones E, Blackwell L, Thomaides-Brears H, Hill J, Blohmke CJ, Dobinson HC, Baker P, Jones C, Campbell D, Mujadidi YF, Plested E, Preciado-Llanes L, Napolitani G, Simmons A, Gordon MA, Angus B, Darton TC, Cerundulo V, Pollard AJ. Homologous and heterologous re-challenge with Salmonella Typhi and Salmonella Paratyphi A in a randomised controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Oct 20;14(10):e0008783. doi: 10.1371/journal.pntd.0008783. eCollection 2020 Oct.
- Jin C, Gibani MM, Pennington SH, Liu X, Ardrey A, Aljayyoussi G, Moore M, Angus B, Parry CM, Biagini GA, Feasey NA, Pollard AJ. Treatment responses to Azithromycin and Ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella Typhi infection: A comparison of Clinical and Microbiological Data from a Controlled Human Infection Model. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Dec 26;13(12):e0007955. doi: 10.1371/journal.pntd.0007955. eCollection 2019 Dec.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Blessures et Blessures
- Infections bactériennes à Gram négatif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Changements de température corporelle
- Troubles liés au stress thermique
- Infections à entérobactéries
- Infections à Salmonella
- Hyperthermie
- Fièvre
- La fièvre typhoïde
- Fièvre paratyphoïde
Autres numéros d'identification d'étude
- OVG 2014/01
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