Suolikuumeen tutkiminen - Salmonella Typhi- ja Paratyphi-haastetutkimus
Systeemisen ja limakalvon Salmonella Typhi- ja Salmonella Paratyphi A -immuniteetin mekanismien ja determinanttien tutkiminen naiiveilla ja aiemmin altistuneilla yksilöillä - Haaste ja uusintatutkimus
Suolistokuume, infektio, jolle on ominaista ripuli ja ihottuma, johtuu useimmiten Salmonella enterica -nimisestä bakteerista. Saastuneen ruoan tai juoman nauttimisen jälkeen salmonellat kulkeutuvat ensin suolistoon ja sitten verenkiertoon, josta ne voivat tartuttaa muita kehon osia. Antibiootteja käytetään tappamaan bakteereja, mutta antibioottiresistenssin lisääntyessä tämä hoito heikkenee.
Kaksi salmonellavarianttia, Typhi ja Paratyphi, aiheuttavat yli 30 miljoonaa enterokuumetapausta ja yli 200 000 kuolemaa vuodessa, enimmäkseen kehitysmaissa. Vaikka parantuneen hygienian ja sanitaation pitäisi lopulta poistaa enterokuume, tautitaakkaa voidaan vähentää keskipitkällä aikavälillä tehokkaalla rokotuksella.
Rokotteet, jotka todennäköisesti ovat saatavilla massarokotuksiin, ovat tehokkaita vain niitä Salmonella-kantoja vastaan, jotka sisältävät Vi-polysakkaridikapseliproteiinia. Rokotukset eivät vaikuta kantoihin, joissa ei ole näitä kapseliproteiineja tai joissa ei ole kapselia, ja ne voivat "täyttää" kapseloitujen kantojen vapauttaman tilan. S. Paratyphi A:n aiheuttama enterokuume, joka ei sisällä Vi-proteiinia, onkin noussut viimeisen vuosikymmenen aikana ja sen osuus on joillakin alueilla yli puolet kaikista tapauksista. Siksi on tärkeää, että saatavilla on tehokkaita rokotteita, jotka suojaavat sekä kapseloidulta että kapseloimattomalta Salmonella enterica -tartunnalta. Tällaisten rokotteiden kehittämiseksi tarvitsemme täydellisen ymmärryksen ihmisen immuunivasteesta molemmille tyypeille, mukaan lukien immuniteetin osuus suolistossa ja verenkierrossa, immuunivaste bakteerien pintaproteiineille ja vasta-aineiden rooli. Sitä, kuinka paljon ristisuojaa lavantautityyppien salmonellatyyppien välillä on luonnollisen infektion tai rokotuksen jälkeen, ei tiedetä, mutta tämä on kriittistä rokotteen kehittämisen kannalta.
Tämän hankkeen tavoitteena on täyttää esiin tuodut tiedon puutteet karakterisoimalla täydellisesti infektioprosessia ja immuunivastetta enterokuumeessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä tutkimuksessa on kaksi pääryhmää. Ensinnäkin 40–60 vapaaehtoisen ryhmä, joka on värvätty yhteisöstä ja jotka eivät ole aiemmin altistuneet lavantautille (osa A); toiseksi 20–60 vapaaehtoisen ryhmä Oxfordin rokoteryhmän suorittamien aikaisempien altistustutkimusten osallistujista (osa B).
Osan A ja B osallistujat jaetaan satunnaisesti yksitellen joko S. Typhi tai S. Paratyphi. Bakteeriannos on määritetty aikaisemmissa altistustutkimuksissa antamaan 60–75 %:n kohtausaste yksilöillä, jotka eivät ole saaneet lavantautia salmonellaa. Bakteerit nautitaan sitten juomana, jossa on bikarbonaattipuskuria ("haaste").
Näiden kahden ryhmän lisäksi tehdään alustava tutkimus, johon osallistuu 3–10 osallistujaa, jotka toimivat "negatiivisina kontrolleina". He nauttivat bikarbonaattijuoman, mutta he eivät saa S. Typhiä tai S. Paratyphia. Tätä ryhmää ei ole satunnaistettu osaan A tai B, ja se on sokkoutettu, eli osallistuja on tietoinen siitä, että hän ei juo lavantautia Salmonellaa. Osallistujat saavat kaikki samat toimenpiteet ja tutkimukset kuin osissa A ja B, mukaan lukien endoskopia ja biopsia, päivittäiset käynnit kahden viikon intensiivisen vaiheen aikana ja antibioottikuuri.
Ennen altistusta osallistujille (osista A, B ja negatiivinen kontrolliryhmä) tehdään endoskopia ja suolen limakalvon kudosbiopsiat. Tämä toimenpide toistetaan intensiivisen vaiheen ja kahden viikon antibioottikuurin päätyttyä.
Haastuksen jälkeen tutkimustutkijat tarkastelevat osallistujia päivittäin vähintään 14 päivän ajan. Veri-, uloste-, sylki- ja virtsanäytteet otetaan. Osallistujat, joilla on diagnosoitu enterokuume, hoidetaan välittömästi antibiooteilla ja näytteet otetaan protokollan mukaisesti. Osallistujia, jotka eivät täytä enterokuumeen kriteerejä, hoidetaan antibiooteilla päivänä 14.
Enterokuume diagnosoidaan, jos jokin seuraavista pätee:
- Positiivinen veriviljely S. Typhi- tai Paratyphi-bakteerille 72 tunnin kuluttua altistamisesta,
- positiivinen veriviljelmä S. Typhi- tai Paratyphi-bakteerille 72 tunnin sisällä altistuksen jälkeen, ja yksi tai useampia enterokuumeen merkkejä/oireita,
- pysyvästi positiiviset veriviljelmät (kaksi tai useampia veriviljelmiä vähintään 4 tunnin välein) S. Typhi- tai Paratyphi-tartunnalle 72 tunnin sisällä altistuksen jälkeen, tai
- suun lämpötila ≥ - 38°C, jatkuen 12 tunnin ajan.
Osalle A- ja B-osien osallistujista tarjotaan valinnaisia enteroketjutestejä (kutsutaan myös nimellä Enterotest) ja/tai langattomia videokapseliendoskooppeja (WCE). Näihin menettelyihin suostuvat osallistujat valitaan peräkkäin, kunnes kunkin ryhmän kiintiö on täytetty.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Terveessä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja tutkijoiden kliinisen arvion perusteella.
- Suostu (tutkijan mielestä) noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien kyky noudattaa hyvää henkilökohtaista hygieniaa ja infektioiden torjuntaa koskevia varotoimia.
- Hyväksy, että hänen yleislääkärinsä (ja/tai tarvittaessa konsulttinsa) ilmoitetaan tutkimukseen osallistumisesta.
- Hyväksyvät sen, että Public Health Englandille ilmoitetaan heidän osallistumisestaan tutkimukseen.
- Suostukaa antamaan läheisille perhekontakteilleen kirjallista tietoa, jossa heille kerrotaan osallistujien osallistumisesta tutkimukseen ja tarjotaan heille vapaaehtoinen seulonta S. Typhi- tai S. Paratyphi-kuljetuksen varalta.
- Sopivat 24 tunnin yhteydenpidosta tutkimushenkilöstön kanssa neljän viikon ajan haastamisen jälkeen ja pystyt varmistamaan, että he ovat tavoitettavissa matkapuhelimella haastejakson ajan antibioottihoidon loppuun asti.
- Internet-yhteys mahdollistaa sähköisen päiväkirjan täyttämisen ja reaaliaikaisen turvallisuuden seurannan.
- Vältä antipyreettistä/anti-inflammatorista hoitoa, kunnes tutkimuslääkäri neuvoo tai vähintään 14 päivää altistuksen jälkeen.
- Valmis endoskopiaan ja biopsiaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi merkittävä elin/järjestelmäsairaus, joka voi häiritä tutkimuksen suorittamista tai loppuun saattamista.
- Sinulla on tiedossa tai epäilty immuunijärjestelmän vajaatoiminta, immuunitoiminnan muutos tai aikaisempi immuunialtistus, joka voi muuttaa immuunijärjestelmän toimintaa.
- Keskivaikea tai vaikea masennus tai ahdistuneisuus, joka on luokiteltu sairaalan ahdistuneisuus- ja masennuspisteiden mukaan seulonnassa tai altistuksessa, jota tutkimuksen tutkijat pitävät kliinisesti merkittävänä.
- Paino 50kg tai vähemmän.
- Implanttien tai proteesien läsnäolo.
- Olet aiemmin saanut minkä tahansa lavantautirokotteen
- Mikä tahansa vasta-aihe valinnaiselle ylemmän GI-endoskopialle.
- Useampi kuin yksi tutkimukseen liittymätön ylemmän maha-suolikanavan endoskopia viimeisen vuoden aikana.
- Jokainen, joka käyttää pitkäaikaisesti lääkitystä, joka voi vaikuttaa oireiden raportointiin tai tutkimustulosten tulkintaan.
- Siprofloksasiinin, atsitromysiinin, trimetopriimi/sulfametoksatsolin ja/tai beetalaktaamiantibioottien käytön vasta-aihe.
- Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Naispuoliset osallistujat, jotka eivät halua varmistaa, että he tai heidän kumppaninsa käyttävät tehokasta ehkäisyä kuukautta ennen altistusta, ja jatkavat sitä, kunnes on saatu kaksi negatiivista ulostenäytettä, vähintään kolmen viikon kuluttua antibioottihoidon päättymisestä.
- Kokopäiväiset, osa-aikaiset tai vapaaehtoiset ammatit, joihin liittyy kliinistä tai sosiaalista työtä, jossa on suora kontakti pienten lasten kanssa (määritelty esikouluryhmissä tai lastentarhassa käyviksi tai alle 2-vuotiaiksi); kliininen tai sosiaalinen työ, jossa on suora kontakti erittäin herkkien potilaiden tai henkilöiden kanssa, joilla lavantauti- tai paratyfoidi-infektiolla olisi erityisen vakavia seurauksia, esim. vanhuksille tai vammaisille.
- Kokopäiväinen, osa-aikainen tai vapaaehtoinen ammatti, johon liittyy kaupallinen elintarvikekäsittely.
- Läheinen kotikontakti pienten lasten kanssa (määritelty esikouluryhmiin, lastentarhaan osallistuviin tai alle 2-vuotiaisiin henkilöihin), immuunipuutteiseen henkilöön, suunniteltuun elektiiviseen leikkaukseen tai muihin yleisanestesiaa vaativiin toimenpiteisiin tutkimusjakson aikana .
- Osallistujat, jotka ovat osallistuneet toiseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkimustuote, joka saattaa vaikuttaa lavantauti- tai sivutautiinfektion riskiin tai vaarantaa tutkimuksen eheyden 30 päivää ennen ilmoittautumista.
- Seulontatutkimuksista merkittävien epänormaalien tulosten havaitseminen.
- Kyvyttömyys täyttää mitään opintojen vaatimuksia.
- Kaikki muut sosiaaliset, psykologiset tai terveydelliset seikat, jotka tutkimuksen tutkijan mielestä voivat vaarantaa osallistujat tai heidän kontaktinsa tutkimukseen osallistumisen vuoksi, vaikuttaa haitallisesti ensisijaisen päätepistetietojen tulkintaan tai heikentää osallistujan kykyä osallistua tutkimukseen.
- Ollut kuusi kuukautta tai enemmän maassa, jossa on enteeminen suolistokuume.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Osa A
Kohortti, joka on naiivi lavantautiin Salmonella, joka on altistunut joko S. Typhille tai S. Paratyphille
|
|
|
Active Comparator: Osa B
Kohortti, joka oli aiemmin altistettu S. Typhille tai Paratyphille, oli altistettu uudelleen joko S. Typhille tai S. Paratyphille.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mittaa hyökkäysnopeus S. Typhi- tai S. Paratyphi A -altistuksen jälkeen naiiveilla ja aiemmin altistuneilla yksilöillä.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Perustuu kliiniseen ja/tai mikrobiologisesti todistettuun suolistokuumeinfektioon.
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuvaamaan ihmisen kliinistä vastetta S. Typhille tai S. Paratyphi A:lle antigeeniä saamattomilla ja aiemmin altistetuilla yksilöillä.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Käytetään kliinistä vastetta altistuksen tai uudelleenaltistuksen jälkeen käyttämällä osallistujien oireprofiileja, laboratorioparametreja (mukaan lukien tulehdusmerkkiaineet, verenkuva, maksan toimintatestit ja mikrobiologiset viljelytulokset).
|
12 kuukautta
|
|
Kuvaamaan bakteeridynamiikan ominaisuuksia altistuksen jälkeen naiiveilla ja aiemmin altistuneilla yksilöillä, mukaan lukien bakteremian alkaminen ja kesto, bakteerikuorma diagnoosin yhteydessä, bakteerikuorma suolistonesteessä ja ulosteen irtoaminen.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Mikrobiologinen viljely (laadullinen ja kvantitatiivinen) ja polymeraasiketjureaktio S. Typhi- tai S. Paratyphi A:n havaitsemiseksi ja karakterisoimiseksi verestä, ulosteesta ja suolistonesteestä.
|
12 kuukautta
|
|
Suoliston luminaalisen limakalvon vasteen määrittäminen altistukselle S. Typhi- ja S. Paratyphi-bakteerilla.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Limakalvon tulehdus määritettynä (1) limakalvotulehduksen makroskooppisella esiintymisellä endoskopialla ja langattomalla videokapseliendoskopialla (kokeneiden endoskopioiden arvioima), (2) tulehdusmerkkiaineilla, kuten kalprotektiini ja laktoferriini, mitattuna ulosteesta ja pohjukaissuolen eritteistä.
|
12 kuukautta
|
|
Kuvaamaan ihmisen immuunivastetta altistukseen tai uudelleenaltistukseen, mukaan lukien synnynnäiset, humoraaliset, soluvälitteiset ja limakalvovasteet.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Arvioitu immunologisilla laboratoriomäärityksillä, mukaan lukien kvantitatiiviset ja toiminnalliset humoraalisen (esim.
ELISA, entsyymisidottu immunospot, seerumin bakterisidinen määritys ja opsonofagosytoosimääritys), limakalvon (erittävä immunoglobuliini A -mittaus) ja soluvälitteinen (monikromaattinen virtaussytometria, massasytometria, sytokiinimittaus) immuunivaste.
|
12 kuukautta
|
|
Selvitä isännän geneettiset ominaisuudet, jotka vaikuttavat: • typhi/paratyphi-altistuksen kliinisiin ilmenemismuotoihin • näiden vasteiden muuttumiseen epigeneettisten muutosten kautta • ja geenien ja proteiinien ilmentymisen säätelyyn.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Arvioitu laboratorio- ja korkean suorituskyvyn määrityksillä, mukaan lukien:
|
12 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkiva immunologia, jolla tutkitaan synnynnäisiä, humoraalisia, soluvälitteisiä ja limakalvovasteita S. Typhi- tai S. Paratyphi A -altistukseen naiiveilla ja aiemmin altistuneilla yksilöillä.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Uusia määrityksiä, jotka suoritettiin ääreisveren, ulosteiden, virtsan, syljen ja limakalvojen biopsioista, mukaan lukien määritykset CD1- ja MR1-rajoitteisille T-soluvasteille sekä kokoveren ja perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) tappamismääritykset.
|
5 vuotta
|
|
Tutkia, kuinka ihmisen mikrobiomi vaikuttaa S. Typhi tai S. Paratyphi A:n haasteeseen ja on vuorovaikutuksessa sen kanssa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Näytteitä ulosteesta ja enteronesteestä mikrobiologisen kasviston mittaamiseksi määrityksillä, kuten pyrosekvensoinnilla ja vastaavilla metagenomisilla tutkimuksilla.
|
5 vuotta
|
|
Tutkia uusia molekyylitekniikoita S. Typhi- ja/tai S. Paratyphi -bakteerin havaitsemiseksi kliinisistä näytteistä.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Uusien menetelmien käyttö bakteerien DNA:n/RNA:n valmistamiseksi ja herkkien kvantitatiivisten ja kvalitatiivisten PCR-määritysten kehittäminen veren, ulosteen ja pohjukaissuolen eritteiden määrittämiseksi.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gibani MM, Jin C, Shrestha S, Moore M, Norman L, Voysey M, Jones E, Blackwell L, Thomaides-Brears H, Hill J, Blohmke CJ, Dobinson HC, Baker P, Jones C, Campbell D, Mujadidi YF, Plested E, Preciado-Llanes L, Napolitani G, Simmons A, Gordon MA, Angus B, Darton TC, Cerundulo V, Pollard AJ. Homologous and heterologous re-challenge with Salmonella Typhi and Salmonella Paratyphi A in a randomised controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Oct 20;14(10):e0008783. doi: 10.1371/journal.pntd.0008783. eCollection 2020 Oct.
- Jin C, Gibani MM, Pennington SH, Liu X, Ardrey A, Aljayyoussi G, Moore M, Angus B, Parry CM, Biagini GA, Feasey NA, Pollard AJ. Treatment responses to Azithromycin and Ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella Typhi infection: A comparison of Clinical and Microbiological Data from a Controlled Human Infection Model. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Dec 26;13(12):e0007955. doi: 10.1371/journal.pntd.0007955. eCollection 2019 Dec.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- OVG 2014/01
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Lavantauti
-
Hospital General de MexicaliRekrytointiRocky Mountain Spotted FeverMeksiko
Kliiniset tutkimukset Salmonella Typhi
-
University of LimerickValmisSydän-ja verisuonitauditIrlanti
-
University of LimerickValmisTrombosyyttitulppaIrlanti