Investigando a febre entérica - Salmonella Typhi e Paratyphi Challenge Study
Investigando os Mecanismos e Determinantes da Imunidade Sistêmica e Mucosa a Salmonella Typhi e Salmonella Paratyphi A em Indivíduos Naïve e Previamente Expostos - Um Estudo de Desafio e Reexposição
A febre entérica, uma infecção caracterizada por diarreia e erupção cutânea, é mais frequentemente causada por uma bactéria chamada Salmonella enterica. Depois de ingerir alimentos ou bebidas contaminados, as Salmonellae viajam primeiro para o intestino e depois para a corrente sanguínea, de onde podem infectar outras partes do corpo. Os antibióticos são usados para matar as bactérias, mas com o aumento das taxas de resistência aos antibióticos, esse tratamento está se tornando menos eficaz.
Duas variantes de Salmonella, Typhi e Paratyphi, causam mais de 30 milhões de casos de febre entérica e mais de 200.000 mortes por ano, principalmente em países em desenvolvimento. Embora a melhoria da higiene e do saneamento deva eventualmente eliminar a febre entérica, a redução da carga da doença a médio prazo pode ser alcançada por meio de uma vacinação eficaz.
As vacinas que provavelmente estarão disponíveis para vacinação em massa são eficazes apenas contra as cepas de Salmonella que possuem a proteína da cápsula do polissacarídeo Vi. As cepas que não possuem essas proteínas de cápsula, ou não possuem cápsula, não serão afetadas pela vacinação e poderão “preencher” o espaço deixado pelas cepas capsuladas. De fato, a febre entérica causada por S. Paratyphi A, que não carrega a proteína Vi, aumentou durante a última década e é responsável por mais da metade de todos os casos em algumas áreas. Assim, é importante que vacinas eficazes estejam disponíveis para proteger contra infecções por Salmonella enterica capsulada e não capsulada. Para desenvolver essas vacinas, precisamos de um entendimento completo da resposta imune humana a ambos os tipos, incluindo a contribuição da imunidade no intestino e na corrente sanguínea, resposta imune às proteínas da superfície bacteriana e o papel dos anticorpos. Não se sabe quanta proteção cruzada existe entre os tipos de Salmonellae tifoide após a infecção natural ou vacinação, mas isso é crítico para o desenvolvimento da vacina.
Este projeto visa colmatar as lacunas de conhecimento evidenciadas, através da caracterização completa do processo infecioso e da resposta imunitária na febre entérica.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Existem dois grupos principais neste estudo. Em primeiro lugar, um grupo de 40 a 60 voluntários recrutados na comunidade e não previamente expostos à Salmonella tifoide (parte A); em segundo lugar, um grupo de 20 a 60 voluntários de participantes de estudos de desafio anteriores conduzidos pelo Oxford Vaccine Group (parte B).
Os participantes nas partes A e B serão alocados aleatoriamente um a um para ter S. Typhi ou S. Paratyphi. A dose de bactéria foi determinada por estudos de desafio anteriores para dar uma taxa de ataque de 60 a 75% em indivíduos sem infecção por Salmonella tifoide. A bactéria é então ingerida como uma bebida com um tampão de bicarbonato ('o desafio').
Além desses dois grupos, será realizado um estudo preliminar envolvendo de 3 a 10 participantes para atuarem como 'controles negativos'. Eles irão ingerir a bebida de bicarbonato, mas não receberão S. Typhi ou S. Paratyphi. Este grupo não é randomizado com parte A ou B e não é cego, ou seja, o participante estará ciente de que não está bebendo Salmonella tifoide. Os participantes terão todos os mesmos procedimentos e investigações das partes A e B, incluindo endoscopia com biópsias, visitas diárias durante a fase intensiva de duas semanas e um curso de antibióticos.
Antes do desafio, os participantes (das partes A, B e grupo de controle negativo) serão submetidos a endoscopia e biópsias de tecido do revestimento intestinal. Este procedimento será repetido após a fase intensiva e conclusão de um curso de antibióticos de duas semanas.
Após o desafio, os participantes serão revisados diariamente por pelo menos 14 dias pelos investigadores do estudo. Amostras de sangue, fezes, saliva e urina serão coletadas. Os participantes diagnosticados com febre entérica serão tratados imediatamente com antibióticos e as amostras serão coletadas de acordo com o protocolo. Os participantes que não atenderem aos critérios para febre entérica serão tratados com antibióticos no dia 14.
A febre entérica é diagnosticada se qualquer um dos seguintes se aplicar:
- Uma hemocultura positiva para S. Typhi ou Paratyphi de 72 horas após o desafio,
- uma hemocultura positiva para S. Typhi ou Paratyphi dentro de 72 horas após o desafio, com um ou mais sinais/sintomas de febre entérica,
- hemoculturas positivas persistentes (duas ou mais hemoculturas colhidas com pelo menos 4 horas de intervalo) para S. Typhi ou Paratyphi dentro de 72 horas após o desafio, ou
- temperatura oral ≥ a 38°C persistindo por 12 horas.
A uma proporção de participantes das Partes A e B serão oferecidos os procedimentos opcionais de testes entéricos (também chamados de Enterotest) e/ou Endoscopias por Cápsula de Vídeo Sem Fio (WCE). Os participantes que consentirem com esses procedimentos serão selecionados sequencialmente até que a cota seja preenchida para cada grupo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico e julgamento clínico dos investigadores.
- Concordar (na opinião do Investigador) em cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo a capacidade de aderir a uma boa higiene pessoal e precauções de controle de infecção.
- Concorda em permitir que seu clínico geral (e/ou consultor, se apropriado) seja notificado sobre a participação no estudo.
- Concordar em permitir que a Public Health England seja informada de sua participação no estudo.
- Concordar em fornecer aos seus contatos familiares próximos informações por escrito informando-os sobre o envolvimento dos participantes no estudo e oferecendo-lhes triagem voluntária para portadores de S. Typhi ou S. Paratyphi.
- Concordar em ter contato 24 horas por dia com a equipe do estudo durante as quatro semanas após o desafio e ser capaz de garantir que eles possam ser contatados por telefone celular durante o período de desafio até a conclusão do antibiótico.
- Tenha acesso à Internet para permitir a conclusão do diário eletrônico e o monitoramento de segurança em tempo real.
- Concordar em evitar o tratamento antipirético/antiinflamatório até ser aconselhado por um médico do estudo ou até pelo menos 14 dias após o desafio.
- Disposto a passar por endoscopia e biópsia.
Critério de exclusão:
- Histórico de doença significativa de órgão/sistema que possa interferir na condução ou conclusão do estudo.
- Tem qualquer comprometimento conhecido ou suspeito da função imunológica, alteração da função imunológica ou exposição imune anterior que possa alterar a função imunológica.
- Depressão ou ansiedade moderada ou grave, conforme classificado pela Pontuação de Ansiedade e Depressão Hospitalar na triagem ou desafio que é considerado clinicamente significativo pelos investigadores do estudo.
- Peso 50kg ou menos.
- Presença de implantes ou próteses.
- Já recebeu anteriormente alguma vacina contra a febre tifóide
- Qualquer contra-indicação para endoscopia digestiva alta eletiva.
- Mais de uma endoscopia digestiva alta não relacionada ao estudo no último ano.
- Qualquer pessoa que tome medicação de longo prazo que possa afetar o relato de sintomas ou a interpretação dos resultados do estudo.
- Contra-indicação ao uso de ciprofloxacino, azitromicina, trimetoprima/sulfametoxazol e/ou antibióticos beta-lactâmicos.
- Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
- Participantes do sexo feminino que não desejam garantir que elas ou seus parceiros usem contracepção eficaz um mês antes do desafio e continuem a fazê-lo até que duas amostras de fezes negativas, no mínimo três semanas após o término do tratamento com antibióticos, tenham sido obtidas.
- Ocupações a tempo inteiro, a tempo parcial ou voluntárias envolvendo trabalho clínico ou social com contacto direto com crianças pequenas (definidas como as que frequentam grupos pré-escolares ou infantários ou com idade inferior a 2 anos); trabalho clínico ou social com contato direto com pacientes altamente suscetíveis ou pessoas nas quais a infecção tifóide ou paratifóide teria consequências particularmente graves, por exemplo, os idosos ou enfermos.
- Tempo integral, meio período ou ocupações voluntárias envolvendo manipulação comercial de alimentos.
- Contato domiciliar próximo com crianças pequenas (definidas como aquelas que frequentam grupos pré-escolares, berçários ou menores de 2 anos), indivíduo(s) imunocomprometido(s), cirurgia eletiva agendada ou outros procedimentos que requerem anestesia geral durante o período do estudo .
- Participantes que participaram de outro estudo de pesquisa envolvendo um produto experimental que possa afetar o risco de infecção tifóide ou paratifóide ou comprometer a integridade do estudo nos 30 dias anteriores à inscrição.
- Detecção de quaisquer resultados significativamente anormais de investigações de triagem.
- Incapacidade de cumprir qualquer um dos requisitos do estudo.
- Quaisquer outros problemas sociais, psicológicos ou de saúde que, na opinião do investigador do estudo, possam colocar os participantes ou seus contatos em risco devido à participação no estudo, afetar adversamente a interpretação dos dados do endpoint primário ou prejudicar a capacidade do participante de participar do estudo.
- Ter residido em um país endêmico de febre entérica por seis meses ou mais.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Parte A
Coorte virgem para Salmonella tifóide desafiada com S. Typhi ou S. Paratyphi
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Comparador Ativo: Parte B
Coorte previamente desafiada com S. Typhi ou Paratyphi re-desafiada com S. Typhi ou S. Paratyphi.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Meça a taxa de ataque após o desafio com S. Typhi ou S. Paratyphi A em indivíduos não expostos e previamente infectados.
Prazo: 12 meses
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Com base em infecção de febre entérica comprovada clínica e/ou microbiológica.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Descrever a resposta clínica humana a S. Typhi ou S. Paratyphi A em indivíduos virgens de antígeno e previamente desafiados.
Prazo: 12 meses
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A resposta clínica após desafio ou novo desafio usando perfis de sintomas dos participantes, parâmetros laboratoriais (incluindo marcadores inflamatórios, hemograma, testes de função hepática e resultados de cultura microbiológica) serão usados.
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12 meses
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Descrever as características da dinâmica bacteriana após o desafio em indivíduos virgens e previamente expostos, incluindo início e duração da bacteremia, carga bacteriana no diagnóstico, carga bacteriana no fluido entérico e eliminação de fezes.
Prazo: 12 meses
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Cultura microbiológica (qualitativa e quantitativa) e reação em cadeia da polimerase para detectar e caracterizar S. Typhi ou S. Paratyphi A em sangue, fezes e líquido entérico.
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12 meses
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Determinar a resposta da mucosa luminal intestinal ao desafio com S. Typhi e S. Paratyphi.
Prazo: 12 meses
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Inflamação da mucosa conforme determinado por (1) aparência macroscópica da inflamação da mucosa conforme observado na endoscopia e endoscopia por cápsula de vídeo sem fio (avaliado por endoscopistas experientes), (2) marcadores inflamatórios, como calprotectina e lactoferrina, realizados nas fezes e secreções duodenais.
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12 meses
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Descrever a resposta imune humana ao desafio ou re-desafio, incluindo as respostas inata, humoral, mediada por células e mucosas.
Prazo: 12 meses
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Avaliado por ensaios laboratoriais imunológicos, incluindo ensaios quantitativos e funcionais do humoral (por exemplo,
ELISA, imunospot ligado a enzima, ensaio bactericida sérico e ensaio de opsonofagocitose), mucosa (medição de imunoglobulina A secretora) e resposta imune mediada por células (citometria de fluxo multicromática, citometria de massa, medição de citocinas).
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12 meses
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Determinar as características genéticas do hospedeiro que influenciam: • manifestações clínicas de desafio com typhi/paratyphi • alteração dessas respostas através de mudanças epigenéticas • e controle da expressão de genes e proteínas.
Prazo: 12 meses
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Avaliado por ensaios laboratoriais e de alto rendimento, incluindo:
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12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Imunologia exploratória para investigar as respostas inatas, humorais, mediadas por células e mucosas ao desafio com S. Typhi ou S. Paratyphi A em indivíduos virgens e previamente desafiados.
Prazo: 5 anos
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Novos ensaios realizados em biópsias de sangue periférico, fezes, urina, saliva e mucosas, incluindo ensaios para respostas de células T restritas a CD1 e MR1 e ensaios de morte de células mononucleares (PBMC) de sangue total e sangue periférico.
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5 anos
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Investigar como o microbioma humano influencia e interage com um desafio de S. Typhi ou S. Paratyphi A
Prazo: 5 anos
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Amostras de fezes e fluido entérico para medir a flora microbiológica constituinte por ensaios como pirosequenciamento e estudos metagenômicos relacionados.
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5 anos
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Investigar novas técnicas moleculares para detecção de S. Typhi e/ou S. Paratyphi em amostras clínicas.
Prazo: 5 anos
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Uso de novas metodologias para preparar DNA/RNA bacteriano e desenvolvimento de ensaios de PCR quantitativos e qualitativos sensíveis para sangue, fezes e secreções duodenais.
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Gibani MM, Jin C, Shrestha S, Moore M, Norman L, Voysey M, Jones E, Blackwell L, Thomaides-Brears H, Hill J, Blohmke CJ, Dobinson HC, Baker P, Jones C, Campbell D, Mujadidi YF, Plested E, Preciado-Llanes L, Napolitani G, Simmons A, Gordon MA, Angus B, Darton TC, Cerundulo V, Pollard AJ. Homologous and heterologous re-challenge with Salmonella Typhi and Salmonella Paratyphi A in a randomised controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Oct 20;14(10):e0008783. doi: 10.1371/journal.pntd.0008783. eCollection 2020 Oct.
- Jin C, Gibani MM, Pennington SH, Liu X, Ardrey A, Aljayyoussi G, Moore M, Angus B, Parry CM, Biagini GA, Feasey NA, Pollard AJ. Treatment responses to Azithromycin and Ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella Typhi infection: A comparison of Clinical and Microbiological Data from a Controlled Human Infection Model. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Dec 26;13(12):e0007955. doi: 10.1371/journal.pntd.0007955. eCollection 2019 Dec.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OVG 2014/01
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Ensaios clínicos em Salmonella Typhi
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University of OxfordYale University; Bill and Melinda Gates FoundationDesconhecido
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NHS Greater Glasgow and ClydeUniversity of GlasgowDesconhecido
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University of OxfordConcluídoInfecção por Salmonella TyphiReino Unido
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Avant ImmunotherapeuticsConcluído
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University of VirginiaCSL Behring; Jeffrey Modell FoundationConcluídoDeficiência imunológicaEstados Unidos
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Janssen Pharmaceutica N.V., BelgiumConcluídoTranstorno Depressivo MaiorBélgica
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Concluído
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Arizona State UniversityConcluído
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International Centre for Diarrhoeal Disease Research...Zydus Lifesciences LimitedAinda não está recrutando
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Kenya Medical Research InstituteFoundation for Innovative New Diagnostics (FIND)Desconhecido