Enteriális láz vizsgálata – Salmonella Typhi és Paratyphi kihívást jelentő tanulmány
A Salmonella Typhi és Salmonella Paratyphi A elleni szisztémás és nyálkahártya-immunitás mechanizmusainak és meghatározó tényezőinek vizsgálata naiv és korábban expozíciónak kitett egyénekben - Kihívás és újrapróbálási tanulmány
A béllázat, a hasmenéssel és bőrkiütéssel jellemezhető fertőzést leggyakrabban a Salmonella enterica nevű baktérium okozza. Szennyezett étel vagy ital elfogyasztása után a szalmonellák először a bélbe, majd a véráramba jutnak, ahonnan a test más részeit is megfertőzhetik. Az antibiotikumokat a baktériumok elpusztítására használják, de az antibiotikum-rezisztencia növekvő arányával ez a kezelés egyre kevésbé hatékony.
A Salmonella két változata, a Typhi és a Paratyphi több mint 30 millió enterális lázas esetet és több mint 200 000 halálesetet okoz évente, főleg a fejlődő országokban. Míg a jobb higiénia és higiénia végül megszünteti a béllázat, a betegségteher csökkentése középtávon hatékony védőoltással érhető el.
A tömeges oltásra valószínűleg rendelkezésre álló vakcinák csak azokkal a Salmonella törzsekkel szemben hatásosak, amelyek a Vi poliszacharid kapszulafehérjét hordozzák. Azokra a törzsekre, amelyek nem tartalmazzák ezeket a kapszulafehérjéket, vagy amelyekben nincs kapszula, a vakcinázás nem érinti, és „megtölthetik” a kapszulázott törzsek által megüresedett helyet. Valójában a Vi-fehérjét nem hordozó S. Paratyphi A által okozott enterális láz megemelkedett az elmúlt évtizedben, és egyes területeken az esetek több mint felét teszi ki. Ezért fontos, hogy hatékony vakcinák álljanak rendelkezésre mind a kapszulázott, mind a nem kapszulázott Salmonella enterica fertőzések ellen. Az ilyen vakcinák kifejlesztéséhez teljes mértékben meg kell értenünk az emberi immunválaszt mindkét típussal szemben, beleértve a bélben és a véráramban kialakuló immunitás hozzájárulását, a bakteriális felszíni fehérjékre adott immunválaszt és az antitestek szerepét. Nem ismert, hogy természetes fertőzést vagy vakcinázást követően mekkora keresztvédelem van a tífuszos Salmonellae típusai között, de ez kritikus fontosságú a vakcina kifejlesztése szempontjából.
A projekt célja a kiemelt tudásbeli hiányosságok pótlása a bélláz fertőzési folyamatának és immunválaszának teljes jellemzésével.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ebben a tanulmányban két fő csoport van. Először is egy 40–60 önkéntesből álló csoport, amelyet a közösségből toboroztak, és korábban nem voltak kitéve tífuszos szalmonellának (A rész), másodszor egy 20–60 önkéntesből álló csoport az Oxford Vaccine Group által végzett korábbi provokációs vizsgálatok résztvevőiből (B rész).
Az A és B rész résztvevőit véletlenszerűen osztják ki egyenként, hogy legyen S. Typhi vagy S. Paratyphi. A baktériumok dózisát korábbi provokációs vizsgálatok úgy határozták meg, hogy 60-75%-os támadási arányt adnak a tífuszos szalmonellától naiv egyéneknél. A baktériumokat ezután bikarbonát pufferrel (a „kihívás”) italként fogyasztják.
E két csoporton kívül egy előzetes vizsgálatot is végeznek, amelyben 3-10 résztvevő vesz részt „negatív kontrollként”. Lenyelik a bikarbonátos italt, de nem kapnak S. Typhi-t vagy S. Paratyphi-t. Ez a csoport nincs véletlenszerűen besorolva az A vagy B résszel, és nem vak, azaz a résztvevő tisztában lesz vele, hogy nem iszik tífuszos szalmonellát. A résztvevők ugyanazokat az eljárásokat és vizsgálatokat fogják elvégezni, mint az A és B részben, beleértve az endoszkópiát biopsziával, a napi látogatásokat a kéthetes intenzív szakaszban és az antibiotikum kúrát.
A fertőzés előtt a résztvevők (az A, B részből és a negatív kontrollcsoportból) endoszkópián és a bélnyálkahártya szövetbiopsziáján esnek át. Ezt az eljárást meg kell ismételni az intenzív fázis és a kéthetes antibiotikum kúra befejezése után.
A kihívást követően a résztvevőket legalább 14 napon keresztül naponta felülvizsgálják a vizsgálatot végzők. Vér-, széklet-, nyál- és vizeletmintákat vesznek. A béllázzal diagnosztizált résztvevőket azonnal antibiotikumokkal kezelik, és a protokoll szerint mintát vesznek. Azokat a résztvevőket, akik nem felelnek meg a bélláz kritériumainak, a 14. napon antibiotikumokkal kezelik.
Enterális lázat diagnosztizálnak, ha az alábbiak bármelyike fennáll:
- Pozitív vértenyészet S. Typhi-re vagy Paratyphi-ra 72 órával a fertőzés után,
- pozitív vértenyészet S. Typhi-re vagy Paratyphi-ra a fertőzést követő 72 órán belül, a bélláz egy vagy több jelével/tünetével,
- tartósan pozitív vértenyészet (két vagy több, legalább 4 órás időközzel vett vértenyészet) S. Typhi-re vagy Paratyphi-ra a fertőzést követő 72 órán belül, vagy
- szájhőmérséklet ≥ 38°C, és 12 órán keresztül fennáll.
Az A és B rész résztvevőinek egy része felkínálják az enterális húrtesztek (más néven Enterotest) és/vagy a vezeték nélküli videokapszula endoszkópiák (WCE) választható eljárásait. Az ezen eljárásokhoz hozzájáruló résztvevők kiválasztása egymás után történik mindaddig, amíg az egyes csoportok kvótáját be nem töltik.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Egyesült Királyság, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A kórtörténet, a fizikális vizsgálat és a vizsgálók klinikai megítélése alapján jó egészségi állapotban van.
- Beleegyezik (a vizsgáló véleménye szerint) az összes vizsgálati követelmény betartásába, beleértve a személyes higiéniai és fertőzésellenőrzési óvintézkedések betartásának képességét.
- Fogadja el, hogy háziorvosa (és/vagy tanácsadója, ha szükséges) értesítést kapjon a vizsgálatban való részvételről.
- Hozzájárulnak ahhoz, hogy a Public Health England tájékoztatást kapjon a tanulmányban való részvételükről.
- Fogadja el, hogy családtagjainak írásos tájékoztatást ad, amelyben tájékoztatja őket a résztvevők részvételéről a vizsgálatban, és felajánlja számukra az önkéntes szűrést az S. Typhi vagy S. Paratyphi fuvarozása miatt.
- Beleegyeznek abba, hogy 24 órás kapcsolatot tartanak a vizsgálati személyzettel a kihívást követő négy héten belül, és biztosítani tudják, hogy mobiltelefonon is elérhetőek legyenek a kihívás időtartama alatt az antibiotikum kezelés befejezéséig.
- Legyen internet-hozzáférése az e-napló befejezéséhez és a valós idejű biztonsági ellenőrzéshez.
- Fogadja el, hogy kerülje a lázcsillapító/gyulladáscsökkentő kezelést, amíg a vizsgálatot végző orvos nem tanácsolja, vagy legalább 14 napig a fertőzés után.
- Hajlandó endoszkópiára és biopsziára.
Kizárási kritériumok:
- Jelentős szervi/rendszeri betegség a kórtörténetében, amely megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását vagy befejezését.
- Bármilyen ismert vagy gyanított immunrendszeri károsodása, megváltozott immunrendszere vagy korábbi immunexpozíciója van, amely megváltoztathatja az immunfunkciót.
- Mérsékelt vagy súlyos depresszió vagy szorongás a kórházi szorongás és depresszió pontszáma szerint a szűrés vagy kihívás során, amelyet a vizsgálatot végzők klinikailag jelentősnek ítélnek.
- Súly 50 kg vagy kevesebb.
- Implantátumok vagy protézisek jelenléte.
- Korábban kapott bármilyen tífusz elleni oltást
- Bármilyen ellenjavallat az elektív felső GI endoszkópiához.
- Egynél több, nem tanulmányhoz kapcsolódó felső GI endoszkópia az elmúlt évben.
- Bárki, aki olyan hosszú távú gyógyszert szed, amely befolyásolhatja a tünetek jelentését vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
- Ellenjavallat ciprofloxacin, azitromicin, trimetoprim/szulfametoxazol és/vagy béta-laktám antibiotikumok szedésének.
- Terhes vagy szoptató női résztvevők.
- Azok a női résztvevők, akik nem hajlandók gondoskodni arról, hogy ők vagy partnerük hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak egy hónappal a fertőzés előtt, és ezt mindaddig folytatják, amíg két negatív székletmintát nem kapnak, legalább három héttel az antibiotikum-kezelés befejezése után.
- Teljes munkaidős, részmunkaidős vagy önkéntes foglalkozások, amelyek klinikai vagy szociális munkát foglalnak magukban, közvetlen kapcsolatban kisgyermekekkel (az óvodai csoportba vagy bölcsődébe járó vagy 2 éven aluliak); olyan klinikai vagy szociális munka, ahol közvetlen érintkezés történik fokozottan fogékony betegekkel vagy olyan személyekkel, akiknél a tífusz vagy paratífusz fertőzés különösen súlyos következményekkel járna, pl. idősek vagy betegek.
- Teljes munkaidős, részmunkaidős vagy önkéntes foglalkozások, beleértve a kereskedelmi élelmiszer-kezelést.
- Szoros háztartási kapcsolat kisgyermekekkel (az óvodai csoportokba, bölcsődébe járó vagy 2 évnél fiatalabb személyek), immunhiányos személy(ek), tervezett elektív műtét vagy egyéb általános érzéstelenítést igénylő eljárás a vizsgálati időszak alatt .
- Azok a résztvevők, akik részt vettek egy másik kutatási vizsgálatban, amely olyan vizsgálati terméket tartalmazott, amely befolyásolhatja a tífusz vagy paratífusz fertőzés kockázatát, vagy veszélyeztetheti a vizsgálat integritását a beiratkozást megelőző 30 napon belül.
- A szűrővizsgálatok bármely jelentős kóros eredményének kimutatása.
- Képtelenség megfelelni bármely tanulmányi követelménynek.
- Bármilyen egyéb olyan szociális, pszichológiai vagy egészségügyi probléma, amely a vizsgálatot végző személy véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel miatt veszélyeztetheti a résztvevőket vagy kapcsolataikat, hátrányosan befolyásolja az elsődleges végpont adatok értelmezését, vagy rontja a résztvevő képességeit részt venni a vizsgálatban.
- Hat hónapja vagy tovább lakott egy enterális lázzal járó országban.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Egyetlen
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: A rész
A tífuszos Salmonellától naiv kohorsz S. Typhi-vel vagy S. Paratyphi-val fertőzött
|
|
|
Aktív összehasonlító: B rész
A korábban S. Typhi-vel vagy Paratyphi-val fertőzött kohorsz S. Typhi-vel vagy S. Paratyphi-val újra megfertőződött.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Mérje meg a támadások arányát az S. Typhi vagy S. Paratyphi A fertőzés után naiv és korábban fertőzött egyedeken.
Időkeret: 12 hónap
|
Klinikai és/vagy mikrobiológiailag bizonyított enterális lázfertőzés alapján.
|
12 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az S. Typhi vagy S. Paratyphi A elleni humán klinikai válasz leírása antigén-naiv és korábban fertőzött egyénekben.
Időkeret: 12 hónap
|
Felhasználják a klinikai választ a provokáció vagy újbóli fertőzés után a résztvevő tüneti profiljait, laboratóriumi paramétereit (beleértve a gyulladásos markereket, vérképet, májfunkciós teszteket és mikrobiológiai tenyésztési eredményeket) használva.
|
12 hónap
|
|
A fertőzés utáni bakteriális dinamika jellemzőinek leírása naiv és korábban expozíciónak kitett egyénekben, ideértve a bakteriémia kialakulását és időtartamát, a diagnosztizáláskor előforduló bakteriális terhelést, az enterális folyadékban lévő bakteriális terhelést és a székletürítést.
Időkeret: 12 hónap
|
Mikrobiológiai tenyésztés (kvalitatív és kvantitatív) és polimeráz láncreakció az S. Typhi vagy S. Paratyphi A kimutatására és jellemzésére vérben, székletben és enterális folyadékban.
|
12 hónap
|
|
A bél luminalis nyálkahártya válaszának meghatározása S. Typhi és S. Paratyphi fertőzésre.
Időkeret: 12 hónap
|
Nyálkahártya-gyulladás, amelyet (1) a nyálkahártya gyulladásának makroszkópos megjelenése endoszkópiával és vezeték nélküli videokapszula endoszkópiával (tapasztalt endoszkóposok megítélésével), (2) székletről és nyombélváladékról kimutatott gyulladásos markerek, például kalprotektin és laktoferrin alapján határoztak meg.
|
12 hónap
|
|
Leírja az emberi immunválaszt a kihívásra vagy az újbóli kihívásra, beleértve a veleszületett, humorális, sejt-mediált és nyálkahártya-válaszokat.
Időkeret: 12 hónap
|
Immunológiai laboratóriumi vizsgálatokkal értékelve, beleértve a humorális (pl.
ELISA, enzim-linked immunospot, szérum baktericid assay és opsonophagocytosis assay), nyálkahártya (szekréciós immunglobulin A mérés) és sejtközvetített (multi-kromatikus áramlási citometria, tömegcitometria, citokin mérés) immunválasz.
|
12 hónap
|
|
Határozza meg a gazdaszervezet genetikai jellemzőit, amelyek befolyásolják: • a typhi/paratyphi fertőzés klinikai megnyilvánulásait, • ezeknek a válaszoknak az epigenetikai változásokon keresztüli megváltozását, • és a gén- és fehérjeexpresszió szabályozását.
Időkeret: 12 hónap
|
Laboratóriumi és nagy áteresztőképességű vizsgálatokkal értékelve, beleértve:
|
12 hónap
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Feltáró immunológia az S. Typhi vagy S. Paratyphi A fertőzésre adott veleszületett, humorális, sejtközvetített és nyálkahártya-válaszok vizsgálatára naiv és korábban fertőzött egyénekben.
Időkeret: 5 év
|
Perifériás vér, széklet, vizelet, nyál és nyálkahártya biopsziákon végzett új vizsgálatok, beleértve a CD1- és MR1-korlátozott T-sejt-válaszok vizsgálatát, valamint a teljes vér és a perifériás vér mononukleáris sejt (PBMC) pusztító vizsgálatát.
|
5 év
|
|
Annak vizsgálata, hogy az emberi mikrobiom hogyan befolyásolja és kölcsönhatásba lép az S. Typhi vagy S. Paratyphi A kihívásával
Időkeret: 5 év
|
Széklet- és bélben oldódó folyadékminták az alkotó mikrobiológiai flóra mérésére olyan vizsgálatokkal, mint a piroszekvenálás és a kapcsolódó metagenomikai vizsgálatok.
|
5 év
|
|
Új molekuláris technikák vizsgálata S. Typhi és/vagy S. Paratyphi kimutatására klinikai mintákban.
Időkeret: 5 év
|
Új módszerek alkalmazása bakteriális DNS/RNS előállítására, valamint érzékeny kvantitatív és kvalitatív PCR vizsgálatok kifejlesztése vér, széklet és nyombélváladék kimutatására.
|
5 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Gibani MM, Jin C, Shrestha S, Moore M, Norman L, Voysey M, Jones E, Blackwell L, Thomaides-Brears H, Hill J, Blohmke CJ, Dobinson HC, Baker P, Jones C, Campbell D, Mujadidi YF, Plested E, Preciado-Llanes L, Napolitani G, Simmons A, Gordon MA, Angus B, Darton TC, Cerundulo V, Pollard AJ. Homologous and heterologous re-challenge with Salmonella Typhi and Salmonella Paratyphi A in a randomised controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Oct 20;14(10):e0008783. doi: 10.1371/journal.pntd.0008783. eCollection 2020 Oct.
- Jin C, Gibani MM, Pennington SH, Liu X, Ardrey A, Aljayyoussi G, Moore M, Angus B, Parry CM, Biagini GA, Feasey NA, Pollard AJ. Treatment responses to Azithromycin and Ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella Typhi infection: A comparison of Clinical and Microbiological Data from a Controlled Human Infection Model. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Dec 26;13(12):e0007955. doi: 10.1371/journal.pntd.0007955. eCollection 2019 Dec.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- OVG 2014/01
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .