Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Undersøgelse af enterisk feber - Salmonella Typhi og Paratyphi Challenge Study

30. maj 2022 opdateret af: University of Oxford

Undersøgelse af mekanismerne og determinanterne for systemisk og slimhindeimmunitet over for Salmonella Typhi og Salmonella Paratyphi A hos naive og tidligere eksponerede individer - En udfordrings- og genudfordringsundersøgelse

Enterisk feber, en infektion karakteriseret ved diarré og udslæt, er oftest forårsaget af en bakterie kaldet Salmonella enterica. Efter at have indtaget forurenet mad eller drikke, rejser Salmonellaerne først til tarmen, derefter blodbanen, hvorfra de kan inficere andre dele af kroppen. Antibiotika bruges til at dræbe bakterierne, men med stigende antibiotikaresistens bliver denne behandling mindre effektiv.

To Salmonella-varianter, Typhi og Paratyphi, forårsager over 30 millioner tilfælde af tarmfeber og mere end 200.000 dødsfald om året, for det meste i udviklingslande. Mens forbedret hygiejne og sanitet i sidste ende bør eliminere tarmfeber, kan en reduktion af sygdomsbyrden på mellemlang sigt opnås gennem effektiv vaccination.

Vacciner, der sandsynligvis er tilgængelige til massevaccination, er kun effektive mod de Salmonella-stammer, der bærer Vi-polysaccharidkapselproteinet. Stammer, der ikke har disse kapselproteiner, eller som ikke har nogen kapsel, vil ikke blive påvirket af vaccination og kan "udfylde" det rum, som de kapslede stammer forlader. Faktisk er enterisk feber forårsaget af S. Paratyphi A, som ikke bærer Vi-proteinet, steget i løbet af det sidste årti og tegner sig for mere end halvdelen af ​​alle tilfælde i nogle områder. Det er således vigtigt, at effektive vacciner er tilgængelige for at beskytte mod infektion med både kapslet og ikke-kapslet Salmonella enterica. For at udvikle sådanne vacciner har vi brug for en fuldstændig forståelse af det menneskelige immunrespons på begge typer, herunder bidraget fra immunitet i tarmen og blodbanen, immunresponset på bakterielle overfladeproteiner og antistoffernes rolle. Hvor meget krydsbeskyttelse der er mellem typerne af tyfus salmonella efter naturlig infektion eller vaccination vides ikke, men dette er afgørende for vaccineudvikling.

Dette projekt har til formål at udfylde de fremhævede videnshuller ved fuldt ud at karakterisere infektionsprocessen og immunresponset ved enterisk feber.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Der er to hovedgrupper i denne undersøgelse. For det første en gruppe på 40 til 60 frivillige rekrutteret fra lokalsamfundet og ikke tidligere udsat for tyfus Salmonella (del A); for det andet en gruppe på 20 til 60 frivillige fra deltagere i tidligere udfordringsundersøgelser udført af Oxford Vaccine Group (del B).

Deltagerne i del A og B vil blive tilfældigt tildelt en-til-en for at have enten S. Typhi eller S. Paratyphi. Dosis af bakterier er blevet bestemt af tidligere udfordringsundersøgelser til at give en angrebsrate på 60 til 75 % hos individer, der er naive over for tyfus Salmonella. Bakterierne indtages derefter som en drink med en bikarbonatbuffer ('udfordringen').

Ud over disse to grupper vil der blive udført en forundersøgelse med 3 til 10 deltagere til at fungere som 'negative kontroller'. De vil indtage bikarbonatdrikken, men får ikke S. Typhi eller S. Paratyphi. Denne gruppe er ikke randomiseret med del A eller B, og er unblinded, dvs. deltageren vil være opmærksom på, at de ikke drikker tyfus Salmonella. Deltagerne vil have alle de samme procedurer og undersøgelser som dem i del A og B, herunder endoskopi med biopsier, daglige besøg i den to ugers intensive fase og et antibiotikaforløb.

Før udfordring vil deltagere (fra del A, B og negativ kontrolgruppe) gennemgå endoskopi og vævsbiopsier af tarmslimhinden. Denne procedure vil blive gentaget efter den intensive fase og afslutning af en to ugers antibiotikakur.

Efter udfordring vil deltagerne blive gennemgået dagligt i mindst 14 dage af undersøgelsens efterforskere. Prøver af blod, afføring, spyt og urin vil blive indsamlet. Deltagere diagnosticeret med enterisk feber vil straks blive behandlet med antibiotika, og der vil blive taget prøver i henhold til protokollen. De deltagere, der ikke opfylder kriterierne for enterisk feber, vil blive behandlet med antibiotika på dag 14.

Enterisk feber diagnosticeres, hvis noget af følgende gør sig gældende:

  1. En positiv blodkultur for S. Typhi eller Paratyphi fra 72 timer efter udfordring,
  2. en positiv blodkultur for S. Typhi eller Paratyphi inden for 72 timer efter provokation, med et eller flere tegn/symptomer på enterisk feber,
  3. vedvarende positive blodkulturer (to eller flere blodkulturer taget med mindst 4 timers mellemrum) for S. Typhi eller Paratyphi inden for 72 timer efter provokation, eller
  4. oral temperatur ≥ til 38°C ved i 12 timer.

En del af deltagerne fra del A og B vil blive tilbudt de valgfrie procedurer for enterisk strengtest (også kaldet Enterotest) og/eller trådløse videokapselendoskopier (WCE). Deltagere, der giver samtykke til disse procedurer, vil blive udvalgt sekventielt, indtil kvoten er opfyldt for hver gruppe.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

125

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Det Forenede Kongerige, OX3 7LE
        • Oxford Vaccine Group

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 60 år (Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Ved godt helbred som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse og klinisk bedømmelse af efterforskerne.
  • Accepter (efter efterforskerens mening) at overholde alle undersøgelseskrav, herunder kapacitet til at overholde god personlig hygiejne og infektionskontrol.
  • Accepter at lade hans eller hendes praktiserende læge (og/eller konsulent, hvis det er relevant), blive underrettet om deltagelse i undersøgelsen.
  • Accepter at tillade Public Health England at blive informeret om deres deltagelse i undersøgelsen.
  • Accepter at give hans eller hendes nære husstandskontakter skriftlig information, der informerer dem om deltagernes involvering i undersøgelsen og tilbyder dem frivillig screening for S. Typhi eller S. Paratyphi transport.
  • Accepter at have 24-timers kontakt med studiepersonalet i løbet af de fire uger efter udfordringen og er i stand til at sikre, at de kan kontaktes på mobiltelefon i hele udfordringsperioden indtil antibiotikaafslutning.
  • Har internetadgang for at tillade færdiggørelse af e-dagbogen og sikkerhedsovervågning i realtid.
  • Accepter at undgå febernedsættende/anti-inflammatorisk behandling, indtil det anbefales af en undersøgelseslæge eller indtil mindst 14 dage efter udfordringen.
  • Er villig til at gennemgå endoskopi og biopsi.

Ekskluderingskriterier:

  • Anamnese med betydelig organ-/systemsygdom, der kunne forstyrre undersøgelsens gennemførelse eller afslutning.
  • Har nogen kendt eller formodet svækkelse af immunfunktionen, ændring af immunfunktionen eller tidligere immuneksponering, der kan ændre immunfunktionen.
  • Moderat eller svær depression eller angst som klassificeret af Hospital Anxiety and Depression Score ved screening eller udfordring, som anses for klinisk signifikant af undersøgelsens efterforskere.
  • Vægt 50 kg eller mindre.
  • Tilstedeværelse af implantater eller protese.
  • Har tidligere modtaget tyfusvaccine
  • Enhver kontraindikation til elektiv øvre GI endoskopi.
  • Mere end én ikke-undersøgelsesrelateret øvre GI-endoskopi inden for det sidste år.
  • Enhver, der tager langtidsmedicin, som kan påvirke symptomrapportering eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne.
  • Kontraindikation for at tage ciprofloxacin, azithromycin, trimethoprim/sulfamethoxazol og/eller beta-lactam-antibiotika.
  • Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammende.
  • Kvindelige deltagere, som ikke er villige til at sikre, at de eller deres partner bruger effektiv prævention en måned før udfordringen og fortsætter med at gøre det, indtil der er opnået to negative afføringsprøver, minimum tre uger efter afslutning af antibiotikabehandling.
  • Fuldtids-, deltids- eller frivillige erhverv, der involverer klinisk eller socialt arbejde med direkte kontakt med små børn (defineret som dem, der går i førskolegrupper eller vuggestue eller er under 2 år); klinisk eller socialt arbejde med direkte kontakt med meget modtagelige patienter eller personer, hvor tyfus- eller paratyfusinfektion vil have særligt alvorlige konsekvenser f.eks. ældre eller svagelige.
  • Fuldtids-, deltids- eller frivillige erhverv, der involverer kommerciel fødevarehåndtering.
  • Tæt husstandskontakt med små børn (defineret som dem, der går i førskolegrupper, vuggestue eller dem på under 2 år), individ(er), der er immunkompromitteret, planlagte elektive operationer eller andre procedurer, der kræver generel anæstesi i undersøgelsesperioden .
  • Deltagere, der har deltaget i et andet forskningsstudie, der involverer et forsøgsprodukt, som kan påvirke risikoen for tyfus- eller paratyfusinfektion eller kompromittere undersøgelsens integritet inden for de 30 dage før tilmelding.
  • Påvisning af væsentligt unormale resultater fra screeningsundersøgelser.
  • Manglende evne til at overholde nogen af ​​studiekravene.
  • Ethvert andet socialt, psykologisk eller sundhedsmæssigt problem, som efter undersøgelsesforskerens mening kan bringe deltagerne eller deres kontakter i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, har en negativ indvirkning på fortolkningen af ​​de primære endepunktsdata eller forringer deltagerens evne til at deltage i undersøgelsen.
  • Efter at have været bosat i et land med endemisk enterisk feber i seks måneder eller mere.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Del A
Kohorte naiv over for tyfus Salmonella udfordret med enten S. Typhi eller S. Paratyphi
Biologisk: Salmonella Typhi
Biologisk: Salmonella Paratyphi
Aktiv komparator: Del B
Kohorte tidligere udfordret med S. Typhi eller Paratyphi genudfordret med enten S. Typhi eller S. Paratyphi.
Biologisk: Salmonella Typhi
Biologisk: Salmonella Paratyphi

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Mål angrebshastigheden efter udfordring med S. Typhi eller S. Paratyphi A hos naive og tidligere udfordrede individer.
Tidsramme: 12 måneder
Baseret på klinisk og/eller mikrobiologisk dokumenteret enterisk feberinfektion.
12 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
At beskrive den humane kliniske respons på S. Typhi eller S. Paratyphi A hos antigen-naive og tidligere udfordrede individer.
Tidsramme: 12 måneder
Den kliniske respons efter udfordring eller genudfordring ved hjælp af deltagersymptomprofiler, laboratorieparametre (inklusive inflammatoriske markører, blodtal, leverfunktionstest og mikrobiologiske dyrkningsresultater) vil blive brugt.
12 måneder
At beskrive karakteristikaene for bakteriel dynamik efter belastning hos naive og tidligere eksponerede individer, herunder begyndelse og varighed af bakteriæmi, bakteriel belastning ved diagnose, bakteriel belastning i enterisk væske og afføringstab.
Tidsramme: 12 måneder
Mikrobiologisk kultur (kvalitativ og kvantitativ) og polymerasekædereaktion til påvisning og karakterisering af S. Typhi eller S. Paratyphi A i blod, afføring og enterisk væske.
12 måneder
For at bestemme tarmens luminale slimhinderespons på udfordring med S. Typhi og S. Paratyphi.
Tidsramme: 12 måneder
Slimhindebetændelse bestemt af (1) makroskopisk forekomst af slimhindebetændelse som set ved endoskopi og trådløs videokapselendoskopi (bedømt af erfarne endoskopister), (2) inflammatoriske markører såsom calprotectin og lactoferrin udført på afføring og duodenalsekret.
12 måneder
At beskrive det menneskelige immunrespons på udfordring eller genudfordring, herunder de medfødte, humorale, cellemedierede og slimhinderesponser.
Tidsramme: 12 måneder
Vurderet ved immunologiske laboratorieassays, herunder kvantitative og funktionelle assays af det humorale (f.eks. ELISA, enzym-linked immunospot, serum baktericid assay og opsonophagocytosis assay), slimhinde (sekretorisk immunoglobulin A måling) og cellemedieret (multikromatisk flowcytometri, massecytometri, cytokinmåling) immunrespons.
12 måneder
Bestem værtsgenetiske egenskaber, der påvirker: • kliniske manifestationer af udfordring med typhi/paratyphi • ændring af disse responser gennem epigenetiske ændringer • og kontrol af gen- og proteinekspression.
Tidsramme: 12 måneder

Vurderet ved laboratorie- og high-throughput assays, herunder:

  • måling af baseline genetiske modtagelighedsfaktorer ved helgenomsekventering
  • den transkriptionelle reaktion på udfordring og infektion
  • påvisning af translaterede proteiner ved massespektrometri (CyTOF).
12 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Eksplorativ immunologi til at undersøge de medfødte, humorale, cellemedierede og slimhinderesponser på udfordring med S. Typhi eller S. Paratyphi A hos naive og tidligere udfordrede individer.
Tidsramme: 5 år
Nye assays udført på perifert blod, fæces, urin, spyt og slimhindebiopsier, herunder assays for CD1- og MR1-begrænsede T-celleresponser og fuldblods- og perifere blodmononukleære celler (PBMC)-dræbende assays.
5 år
At undersøge, hvordan det menneskelige mikrobiom påvirker og interagerer med en udfordring af S. Typhi eller S. Paratyphi A
Tidsramme: 5 år
Prøver af afføring og enterisk væske til at måle den mikrobiologiske flora, der består af, ved assays såsom pyrosequencing og relaterede metagenomiske undersøgelser.
5 år
Undersøg nye molekylære teknikker til påvisning af S. Typhi og/eller S. Paratyphi i kliniske prøver.
Tidsramme: 5 år
Anvendelse af nye metoder til fremstilling af bakterielt DNA/RNA og udvikling af følsomme kvantitative og kvalitative PCR-assays for blod, afføring og duodenale sekretioner.
5 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Oxford

Samarbejdspartnere

Brigham and Women's Hospital
University of Liverpool

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. december 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

22. september 2018

Studieafslutning (Faktiske)

26. maj 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

1. juli 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

14. juli 2014

Først opslået (Skøn)

16. juli 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

2. juni 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

30. maj 2022

Sidst verificeret

1. januar 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • OVG 2014/01

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Salmonella Typhi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Romania

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner