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Indagare sulla febbre enterica - Salmonella Typhi e Paratyphi Challenge Study

30 maggio 2022 aggiornato da: University of Oxford

Indagare i meccanismi e i determinanti dell'immunità sistemica e mucosale alla Salmonella Typhi e alla Salmonella Paratyphi A in individui naïve e precedentemente esposti - Uno studio di sfida e ri-sfida

La febbre enterica, un'infezione caratterizzata da diarrea ed eruzioni cutanee, è spesso causata da un batterio chiamato Salmonella enterica. Dopo aver ingerito cibi o bevande contaminati, le salmonelle viaggiano prima nell'intestino, poi nel flusso sanguigno, da dove possono infettare altre parti del corpo. Gli antibiotici vengono utilizzati per uccidere i batteri, ma con l'aumento dei tassi di resistenza agli antibiotici, questo trattamento sta diventando meno efficace.

Due varianti di Salmonella, Typhi e Paratyphi, causano oltre 30 milioni di casi di febbre enterica e oltre 200.000 decessi all'anno, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Mentre il miglioramento dell'igiene e dei servizi igienico-sanitari dovrebbe alla fine eliminare la febbre enterica, la riduzione del carico di malattia a medio termine è ottenibile attraverso una vaccinazione efficace.

I vaccini probabilmente disponibili per la vaccinazione di massa sono efficaci solo contro quei ceppi di Salmonella che portano la proteina della capsula polisaccaridica Vi. I ceppi che non hanno queste proteine ​​della capsula, o non hanno la capsula, non saranno influenzati dalla vaccinazione e potrebbero "riempire" lo spazio lasciato libero dai ceppi capsulati. Infatti, la febbre enterica causata da S. Paratyphi A che non porta la proteina Vi, è aumentata nell'ultimo decennio e rappresenta più della metà di tutti i casi in alcune aree. Pertanto è importante che siano disponibili vaccini efficaci per proteggere dall'infezione da Salmonella enterica sia capsulata che non capsulata. Per sviluppare tali vaccini, abbiamo bisogno di una comprensione completa della risposta immunitaria umana a entrambi i tipi, compreso il contributo dell'immunità nell'intestino e nel flusso sanguigno, la risposta immunitaria alle proteine ​​di superficie batteriche e il ruolo degli anticorpi. Non è noto quanta protezione incrociata ci sia tra i tipi di salmonella tifoide dopo l'infezione naturale o la vaccinazione, ma questo è fondamentale per lo sviluppo del vaccino.

Questo progetto mira a colmare le lacune conoscitive evidenziate, caratterizzando completamente il processo infettivo e la risposta immunitaria nella febbre enterica.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Ci sono due gruppi principali in questo studio. In primo luogo un gruppo di 40-60 volontari reclutati dalla comunità e non precedentemente esposti a Salmonella tifoide (parte A); in secondo luogo un gruppo di 20-60 volontari provenienti da partecipanti a precedenti studi di provocazione condotti dall'Oxford Vaccine Group (parte B).

I partecipanti alla parte A e B verranno assegnati in modo casuale uno a uno per avere S. Typhi o S. Paratyphi. La dose di batteri è stata determinata da precedenti studi di provocazione per dare un tasso di attacco dal 60 al 75% in individui naive alla Salmonella tifoide. I batteri vengono quindi ingeriti come bevanda con un tampone di bicarbonato ("la sfida").

Oltre a questi due gruppi, verrà eseguito uno studio preliminare che coinvolgerà da 3 a 10 partecipanti come "controlli negativi". Ingeriranno la bevanda al bicarbonato ma non riceveranno S. Typhi o S. Paratyphi. Questo gruppo non è randomizzato con la parte A o B ed è aperto, ovvero il partecipante sarà consapevole che non sta bevendo Salmonella tifoide. I partecipanti avranno tutte le stesse procedure e indagini di quelle della parte A e B, inclusa l'endoscopia con biopsie, visite giornaliere durante la fase intensiva di due settimane e un ciclo di antibiotici.

Prima della sfida, i partecipanti (dalle parti A, B e gruppo di controllo negativo) saranno sottoposti a endoscopia e biopsie tissutali del rivestimento intestinale. Questa procedura verrà ripetuta dopo la fase intensiva e il completamento di un ciclo di due settimane di antibiotici.

Dopo la sfida, i partecipanti saranno rivisti quotidianamente per almeno 14 giorni dai ricercatori dello studio. Saranno raccolti campioni di sangue, feci, saliva e urina. I partecipanti con diagnosi di febbre enterica verranno trattati immediatamente con antibiotici e verranno prelevati campioni secondo il protocollo. I partecipanti che non soddisfano i criteri per la febbre enterica saranno trattati con antibiotici il giorno 14.

La febbre enterica viene diagnosticata se si verifica una delle seguenti condizioni:

  1. Un'emocoltura positiva per S. Typhi o Paratyphi da 72 ore post-challenge,
  2. un'emocoltura positiva per S. Typhi o Paratyphi entro 72 ore post-challenge, con uno o più segni/sintomi di febbre enterica,
  3. emocolture positive persistenti (due o più emocolture prelevate ad almeno 4 ore di distanza) per S. Typhi o Paratyphi entro 72 ore dopo il test, o
  4. temperatura orale ≥ a 38°C persistente per 12 ore.

A una parte dei partecipanti della Parte A e B verranno offerte le procedure facoltative dei test delle stringhe enteriche (chiamati anche Enterotest) e/o delle endoscopie con videocapsula wireless (WCE). I partecipanti che acconsentono a queste procedure saranno selezionati in sequenza fino a riempire la quota per ciascun gruppo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

125

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
    • Oxfordshire
      • Oxford, Oxfordshire, Regno Unito, OX3 7LE
        • Oxford Vaccine Group

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 60 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • In buona salute come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico e dal giudizio clinico degli investigatori.
  • Accettare (secondo l'opinione dello sperimentatore) di rispettare tutti i requisiti dello studio, inclusa la capacità di aderire a una buona igiene personale e alle precauzioni per il controllo delle infezioni.
  • Accettare di consentire al proprio medico generico (e/o consulente se appropriato) di essere informato della partecipazione allo studio.
  • Accettare di consentire a Public Health England di essere informata della loro partecipazione allo studio .
  • Accettare di fornire informazioni scritte ai propri contatti familiari più stretti informandoli del coinvolgimento dei partecipanti nello studio e offrendo loro uno screening volontario per portatori di S. Typhi o S. Paratyphi.
  • Accetta di avere un contatto 24 ore su 24 con il personale dello studio durante le quattro settimane successive alla sfida e sono in grado di garantire che siano contattabili tramite telefono cellulare per la durata del periodo di sfida fino al completamento dell'antibiotico.
  • Avere accesso a Internet per consentire il completamento del diario elettronico e il monitoraggio della sicurezza in tempo reale.
  • Accettare di evitare il trattamento antipiretico/antinfiammatorio fino a quando consigliato da un medico dello studio o fino ad almeno 14 giorni dopo la provocazione.
  • Disposto a sottoporsi a endoscopia e biopsia.

Criteri di esclusione:

  • - Storia di una significativa malattia di organi / sistemi che potrebbe interferire con la condotta o il completamento dello studio.
  • Avere qualsiasi compromissione nota o sospetta della funzione immunitaria, alterazione della funzione immunitaria o precedente esposizione immunitaria che possa alterare la funzione immunitaria.
  • Depressione o ansia moderata o grave classificata dal punteggio di ansia e depressione dell'ospedale allo screening o alla sfida che è ritenuta clinicamente significativa dagli investigatori dello studio.
  • Peso 50 kg o meno.
  • Presenza di impianti o protesi.
  • Hanno ricevuto in precedenza qualsiasi vaccino contro il tifo
  • Qualsiasi controindicazione all'endoscopia elettiva del tratto gastrointestinale superiore.
  • Più di un'endoscopia gastrointestinale superiore non correlata allo studio nell'ultimo anno.
  • Chiunque prenda farmaci a lungo termine che possono influenzare la segnalazione dei sintomi o l'interpretazione dei risultati dello studio.
  • Controindicazione all'assunzione di ciprofloxacina, azitromicina, trimetoprim/sulfametossazolo e/o antibiotici beta-lattamici.
  • Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
  • Partecipanti di sesso femminile che non sono disposte a garantire che loro o il loro partner utilizzino una contraccezione efficace un mese prima della sfida e continuano a farlo fino a quando non sono stati ottenuti due campioni di feci negativi, un minimo di tre settimane dopo il completamento del trattamento antibiotico.
  • Occupazioni a tempo pieno, part-time o volontarie che comportano lavoro clinico o sociale con contatto diretto con bambini piccoli (definiti come quelli che frequentano gruppi prescolari o asili nido o di età inferiore a 2 anni); lavoro clinico o sociale con contatto diretto con pazienti altamente suscettibili o persone in cui l'infezione da tifo o paratifo avrebbe conseguenze particolarmente gravi, ad es. gli anziani o gli infermi.
  • Occupazioni a tempo pieno, part-time o volontarie che comportano la manipolazione commerciale di alimenti.
  • Stretto contatto familiare con bambini piccoli (definiti come quelli che frequentano gruppi prescolari, asili nido o di età inferiore a 2 anni), individui che sono immunocompromessi, interventi chirurgici elettivi programmati o altre procedure che richiedono anestesia generale durante il periodo di studio .
  • - Partecipanti che hanno partecipato a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale che potrebbe influire sul rischio di infezione da tifo o paratifo o compromettere l'integrità dello studio nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
  • Individuazione di eventuali risultati significativamente anormali dalle indagini di screening.
  • Incapacità di soddisfare uno qualsiasi dei requisiti di studio.
  • Qualsiasi altro problema sociale, psicologico o di salute che, a giudizio dello sperimentatore dello studio, possa mettere a rischio i partecipanti o i loro contatti a causa della partecipazione allo studio, influenzare negativamente l'interpretazione dei dati dell'endpoint primario o compromettere la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
  • Essere residente in un paese endemico di febbre enterica per sei mesi o più.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Parte A
Coorte ingenua alla Salmonella tifoidea sfidata con S. Typhi o S. Paratyphi
Biologico: Salmonella tifi
Biologico: Salmonella paratifi
Comparatore attivo: Parte B
La coorte precedentemente sfidata con S. Typhi o Paratyphi è stata nuovamente sfidata con S. Typhi o S. Paratyphi.
Biologico: Salmonella tifi
Biologico: Salmonella paratifi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Misurare il tasso di attacco dopo la sfida con S. Typhi o S. Paratyphi A in individui ingenui e precedentemente sfidati.
Lasso di tempo: 12 mesi
Basato su infezione da febbre enterica dimostrata clinicamente e/o microbiologicamente.
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Descrivere la risposta clinica umana a S. Typhi o S. Paratyphi A in individui naïve all'antigene e soggetti precedentemente esposti.
Lasso di tempo: 12 mesi
Verrà utilizzata la risposta clinica dopo il test o il re-test utilizzando i profili dei sintomi dei partecipanti, i parametri di laboratorio (inclusi marcatori infiammatori, emocromo, test di funzionalità epatica e risultati della coltura microbiologica).
12 mesi
Descrivere le caratteristiche della dinamica batterica dopo il challenge in individui naïve e precedentemente esposti, inclusi insorgenza e durata della batteriemia, carica batterica alla diagnosi, carica batterica nel fluido enterico e perdita di feci.
Lasso di tempo: 12 mesi
Coltura microbiologica (qualitativa e quantitativa) e reazione a catena della polimerasi per rilevare e caratterizzare S. Typhi o S. Paratyphi A nel sangue, nelle feci e nel liquido enterico.
12 mesi
Per determinare la risposta della mucosa luminale dell'intestino alla sfida con S. Typhi e S. Paratyphi.
Lasso di tempo: 12 mesi
Infiammazione della mucosa determinata da (1) aspetto macroscopico dell'infiammazione della mucosa come osservato all'endoscopia e all'endoscopia con capsula video wireless (giudicato da endoscopisti esperti), (2) marcatori infiammatori come calprotectina e lattoferrina eseguiti su feci e secrezioni duodenali.
12 mesi
Descrivere la risposta immunitaria umana alla sfida o alla ri-sfida, comprese le risposte innate, umorali, cellulo-mediate e della mucosa.
Lasso di tempo: 12 mesi
Valutato mediante analisi immunologiche di laboratorio, comprese analisi quantitative e funzionali dell'umore (ad es. ELISA, immunospot legato all'enzima, test battericida sierico e test opsonofagocitosi), risposta immunitaria mucosale (misurazione dell'immunoglobulina A secretoria) e cellulo-mediata (citometria a flusso multicromatica, citometria di massa, misurazione delle citochine).
12 mesi
Determinare le caratteristiche genetiche dell'ospite che influenzano: • manifestazioni cliniche di sfida con typhi/paratyphi • alterazione di quelle risposte attraverso cambiamenti epigenetici • e controllo dell'espressione genica e proteica.
Lasso di tempo: 12 mesi

Valutato da analisi di laboratorio e ad alto rendimento, tra cui:

  • misurazione dei fattori di suscettibilità genetica di base mediante sequenziamento dell'intero genoma
  • la risposta trascrizionale alla sfida e all'infezione
  • rilevamento di proteine ​​tradotte mediante spettrometria di massa (CyTOF).
12 mesi

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Immunologia esplorativa per studiare le risposte innate, umorali, cellulo-mediate e della mucosa alla sfida con S. Typhi o S. Paratyphi A in individui naïve e precedentemente sfidati.
Lasso di tempo: 5 anni
Nuovi test eseguiti su sangue periferico, feci, urina, saliva e biopsie della mucosa, inclusi test per le risposte delle cellule T ristrette CD1 e MR1 e test di uccisione delle cellule mononucleari del sangue intero e del sangue periferico (PBMC).
5 anni
Studiare come il microbioma umano influenza e interagisce con una sfida di S. Typhi o S. Paratyphi A
Lasso di tempo: 5 anni
Campioni di feci e fluido enterico per misurare la flora microbiologica costituente mediante saggi come il pirosequenziamento e studi metagenomici correlati.
5 anni
Studiare nuove tecniche molecolari per il rilevamento di S. Typhi e/o S. Paratyphi in campioni clinici.
Lasso di tempo: 5 anni
Utilizzo di nuove metodologie per la preparazione del DNA/RNA batterico e sviluppo di saggi PCR quantitativi e qualitativi sensibili per sangue, feci e secrezioni duodenali.
5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Oxford

Collaboratori

Brigham and Women's Hospital
University of Liverpool

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 dicembre 2014

Completamento primario (Effettivo)

22 settembre 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

26 maggio 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 luglio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 luglio 2014

Primo Inserito (Stima)

16 luglio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 giugno 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

30 maggio 2022

Ultimo verificato

1 gennaio 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OVG 2014/01

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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