Traitement ciblé à la vitamine D de l'hyperprolinémie associée à la schizophrénie

L'insuffisance en 25-hydroxyvitamine D (vitD) est associée au déclin cognitif et a longtemps été considérée comme importante dans la susceptibilité à la schizophrénie. La supplémentation en VitD a été suggérée pour les personnes à risque, et des études récentes ont démontré que l'insuffisance en VitD s'étend à la fois à la schizophrénie chez les adolescents et les adultes.

Le mécanisme par lequel les déficits vitD confèrent un risque est inconnu. Cependant, vitD est un régulateur transcriptionnel, et les chercheurs ont récemment découvert que vitD régule significativement à la hausse l'expression du gène PRODH. Ceci est important car le risque génétique connu le plus élevé de schizophrénie est conféré par la microdélétion hémizygote du chromosome 22q11, auquel PRODH correspond. De plus, PRODH code pour la proline oxydase, qui catalyse le catabolisme de la proline. La proline est un neuromodulateur des synapses glutamatergiques, et l'hyperprolinémie périphérique a été associée à des déficits d'apprentissage et de mémoire et à une dérégulation des neurotransmetteurs dans des modèles animaux et chez l'homme, avec une diminution du quotient intellectuel (QI), des troubles cognitifs et des troubles schizo-affectifs. Les chercheurs ont récemment découvert que > 25 % des patients schizophrènes étaient hyperprolinémiques et ont émis l'hypothèse d'une relation causale entre la vitD, l'élévation de la proline et la schizophrénie, de sorte que l'insuffisance de la vitD entraîne une diminution de l'expression de PRODH et une hyperprolinémie. En mesurant la 25hydroxyvitD plasmatique à jeun et la proline chez 64 patients et 90 témoins, les chercheurs ont découvert que l'insuffisance en vitD (< 30 ng/ml) était significativement associée à la schizophrénie (OR : 2,1, p = 0,044), les niveaux de vitD étaient corrélés négativement avec la proline (p = 0,01) et les sujets insuffisants en vitD avaient trois fois plus de risques d'hyperprolinémie (p = 0,046). De plus, ils ont démontré que l'hyperprolinémie explique > 37 % de l'association entre l'insuffisance en vitD et la schizophrénie, ce qui signifie que l'insuffisance en vitD augmente le risque de schizophrénie, au moins en partie en élevant la proline. Ces résultats suggèrent que le ciblage de l'hyperprolinémie associée à la schizophrénie en atténuant l'insuffisance vitD peut améliorer les symptômes, y compris les déficits neurocognitifs.

Les objectifs spécifiques de cette étude sont :

Objectif 1) Évaluer une réponse clinique au traitement par la vitamine D3 (vitD3), ciblant les patients présentant à la fois une insuffisance en vitD et une hyperprolinémie.

Objectif 2) Évaluer la relation entre le changement de proline plasmatique à jeun, l'expression de PRODH et les symptômes, pour le développement d'un biomarqueur d'efficacité.

Les objectifs seront atteints via un essai contrôlé par placebo de dix semaines, en double aveugle, dans lequel des sujets atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont à la fois insuffisants en vitD et hyperprolinémiques, seront randomisés pour recevoir vitD3 (4 000 unités internationales (UI)/jour n = 40 ) ou un placebo (n = 40) en complément de leurs antipsychotiques.