Tratamiento dirigido con vitamina D de la hiperprolinemia asociada a la esquizofrenia

La insuficiencia de 25-hidroxivitamina D (vitD) está asociada con el deterioro cognitivo y durante mucho tiempo se ha considerado importante en la susceptibilidad a la esquizofrenia. Se ha sugerido la suplementación con VitD para aquellos en riesgo, y estudios recientes han demostrado que la insuficiencia de VitD se extiende tanto a la esquizofrenia adolescente como a la adulta.

Se desconoce el mecanismo por el cual los déficits de vitD confieren riesgo. Sin embargo, vitD es un regulador transcripcional, y los investigadores descubrieron recientemente que vitD regula significativamente la expresión del gen PRODH. Esto es importante porque el mayor riesgo genético conocido de esquizofrenia lo confiere la microdeleción hemicigótica del cromosoma 22q11, en el que se mapea PRODH. Además, PRODH codifica la prolina oxidasa, que cataliza el catabolismo de la prolina. La prolina es un neuromodulador en las sinapsis glutamatérgicas, y la hiperprolinemia periférica se ha asociado con déficits de aprendizaje y memoria y desregulación de neurotransmisores en modelos animales y en humanos, con disminución del cociente intelectual (CI), deterioro cognitivo y trastorno esquizoafectivo. Los investigadores descubrieron recientemente que más del 25 % de los pacientes con esquizofrenia eran hiperprolinémicos y plantearon la hipótesis de una relación causal entre la vitD, el aumento de prolina y la esquizofrenia, de modo que la insuficiencia de vitD provoca una disminución de la expresión de PRODH e hiperprolinemia. Al medir la 25hidroxivitD y la prolina en plasma en ayunas en 64 pacientes y 90 controles, los investigadores encontraron que la insuficiencia de vitD (<30 ng/ml) se asoció significativamente con la esquizofrenia (OR: 2,1, p = 0,044), los niveles de vitD se correlacionaron negativamente con la prolina (p = 0,01), y los sujetos con insuficiencia de vitD tenían tres veces más probabilidades de hiperprolinemia (p = 0,046). Además, demostraron que la hiperprolinemia explica >37 % de la asociación entre la insuficiencia de vitD y la esquizofrenia, lo que significa que la insuficiencia de vitD aumenta el riesgo de esquizofrenia, al menos en parte al elevar la prolina. Estos hallazgos sugieren que abordar la hiperprolinemia asociada a la esquizofrenia aliviando la insuficiencia de vitD puede mejorar los síntomas, incluidos los déficits neurocognitivos.

Los Objetivos Específicos de este estudio son:

Objetivo 1) Evaluar una respuesta clínica al tratamiento con vitamina D3 (vitD3), dirigido a pacientes con insuficiencia de vitD e hiperprolinemia.

Objetivo 2) Evaluar la relación entre el cambio de prolina plasmática en ayunas, la expresión de PRODH y los síntomas, para el desarrollo de un biomarcador de eficacia.

Los objetivos se lograrán a través de un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de diez semanas, en el que los sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que tienen insuficiencia de vitD e hiperprolinemia, serán asignados al azar a vitD3 (4000 unidades internacionales (UI)/día n=40 ) o placebo (n=40) como complemento de sus antipsicóticos.