Trattamento mirato della vitamina D dell'iperprolinemia associata alla schizofrenia

L'insufficienza di 25-idrossivitamina D (vitD) è associata al declino cognitivo ed è stata a lungo considerata importante nella suscettibilità alla schizofrenia. L'integrazione di VitD è stata suggerita per le persone a rischio e studi recenti hanno dimostrato che l'insufficienza di VitD si ​​estende sia alla schizofrenia adolescenziale che a quella adulta.

Il meccanismo mediante il quale i deficit di vitD conferiscono il rischio è sconosciuto. Tuttavia, vitD è un regolatore trascrizionale e i ricercatori hanno recentemente scoperto che vitD regola significativamente l'espressione del gene PRODH. Questo è importante perché il più alto rischio genetico noto di schizofrenia è conferito dalla microdelezione emizigote del cromosoma 22q11, a cui PRODH mappa. Inoltre, PRODH codifica la prolina ossidasi, che catalizza il catabolismo della prolina. La prolina è un neuromodulatore delle sinapsi glutamatergiche e l'iperprolinemia periferica è stata associata a deficit di apprendimento e memoria e disregolazione dei neurotrasmettitori nei modelli animali e nell'uomo, con diminuzione del quoziente intellettivo (QI), deterioramento cognitivo e disturbo schizoaffettivo. I ricercatori hanno recentemente scoperto che> 25% dei pazienti con schizofrenia erano iperprolinemici e hanno ipotizzato una relazione causale tra vitD, aumento della prolina e schizofrenia, tale che l'insufficienza di vitD causa una ridotta espressione di PRODH e iperprolinemia. Misurando la 25idrossivitD plasmatica a digiuno e la prolina in 64 pazienti e 90 controlli, i ricercatori hanno scoperto che l'insufficienza di vitD (<30ng/ml) era significativamente associata alla schizofrenia (OR:2.1, p=0,044), i livelli di vitD erano correlati negativamente con la prolina (p=0,01) e i soggetti con vitD insufficiente avevano probabilità tre volte maggiori di iperprolinemia (p=0,046). Inoltre, hanno dimostrato che l'iperprolinemia spiega > 37% dell'associazione tra insufficienza di vitD e schizofrenia, a significare che l'insufficienza di vitD aumenta il rischio di schizofrenia, almeno in parte aumentando la prolina. Questi risultati sostengono che mirare all'iperprolinemia associata alla schizofrenia alleviando l'insufficienza di vitD, può migliorare i sintomi, compresi i deficit neurocognitivi.

Gli obiettivi specifici di questo studio sono:

Obiettivo 1) Valutare una risposta clinica al trattamento con vitamina D3 (vitD3), prendendo di mira i pazienti con insufficienza di vitD e iperprolinemia.

Scopo 2) Valutare la relazione tra variazione della prolina plasmatica a digiuno, espressione di PRODH e sintomi, per lo sviluppo di un biomarcatore di efficacia.

Gli obiettivi saranno raggiunti attraverso uno studio di dieci settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui i soggetti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che sono sia vitD insufficienti che iperprolinemici, saranno randomizzati a vitD3 (4.000 unità internazionali (UI)/giorno n=40 ) o placebo (n=40) in aggiunta ai loro antipsicotici.