Tratamento direcionado com vitamina D da hiperprolinemia associada à esquizofrenia

A insuficiência de 25-hidroxivitamina D (vitD) está associada ao declínio cognitivo e tem sido considerada importante na suscetibilidade à esquizofrenia. A suplementação de VitD foi sugerida para aqueles em risco, e estudos recentes demonstraram que a insuficiência de vitD se estende à esquizofrenia de adolescentes e adultos.

O mecanismo pelo qual os déficits de vitD conferem risco é desconhecido. No entanto, a vitD é um regulador transcricional, e os pesquisadores descobriram recentemente que a vitD aumenta significativamente a expressão do gene PRODH. Isso é importante porque o maior risco genético conhecido de esquizofrenia é conferido pela microdeleção hemizigótica do cromossomo 22q11, para o qual o PRODH é mapeado. Além disso, o PRODH codifica a prolina oxidase, que catalisa o catabolismo da prolina. A prolina é um neuromodulador nas sinapses glutamatérgicas, e a hiperprolinemia periférica tem sido associada a déficits de aprendizado e memória e desregulação de neurotransmissores em modelos animais e em humanos, com diminuição do quociente de inteligência (QI), comprometimento cognitivo e transtorno esquizoafetivo. Os investigadores descobriram recentemente que mais de 25% dos pacientes com esquizofrenia eram hiperprolinêmicos e levantaram a hipótese de uma relação causal entre vitD, elevação de prolina e esquizofrenia, de modo que a insuficiência de vitD causa diminuição da expressão de PRODH e hiperprolinemia. Medindo 25hidroxivitD e prolina no plasma em jejum em 64 pacientes e 90 controles, os pesquisadores descobriram que a insuficiência de vitD (<30ng/ml) foi significativamente associada à esquizofrenia (OR:2,1, p=0,044), os níveis de vitD foram negativamente correlacionados com a prolina (p=0,01), e os indivíduos insuficientes de vitD tiveram chances três vezes maiores de hiperprolinemia (p=0,046). Além disso, eles demonstraram que a hiperprolinemia explica >37% da associação entre insuficiência de vitD e esquizofrenia, significando que a insuficiência de vitD aumenta o risco de esquizofrenia, pelo menos em parte pela elevação da prolina. Essas descobertas defendem que o direcionamento da hiperprolinemia associada à esquizofrenia, aliviando a insuficiência de vitD, pode melhorar os sintomas, incluindo déficits neurocognitivos.

Os Objetivos Específicos deste estudo são:

Objetivo 1) Avaliar a resposta clínica ao tratamento com vitamina D3 (vitD3), visando pacientes com insuficiência de vitD e hiperprolinemia.

Objetivo 2) Avaliar a relação entre alteração de prolina plasmática em jejum, expressão de PRODH e sintomas, para o desenvolvimento de um biomarcador de eficácia.

Os objetivos serão alcançados por meio de um estudo de dez semanas, duplo-cego, controlado por placebo, no qual indivíduos com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que são vitD insuficientes e hiperprolinêmicos serão randomizados para vitD3 (4.000 unidades internacionais (UI)/dia n=40 ) ou placebo (n=40) como adjuvante de seus antipsicóticos.