Целенаправленное лечение витамином D гиперпролинемии, связанной с шизофренией

Недостаточность 25-гидроксивитамина D (vitD) связана со снижением когнитивных функций и долгое время считалась важной при предрасположенности к шизофрении. Добавки витамина D были предложены для тех, кто находится в группе риска, и недавние исследования показали, что недостаточность витамина D распространяется как на подростковую, так и на взрослую шизофрению.

Механизм, посредством которого дефицит витД приводит к риску, неизвестен. Однако vitD является регулятором транскрипции, и исследователи недавно обнаружили, что vitD значительно повышает экспрессию гена PRODH. Это важно, потому что самый высокий известный генетический риск шизофрении связан с гемизиготной микроделецией хромосомы 22q11, с которой картируется PRODH. Кроме того, PRODH кодирует пролиноксидазу, которая катализирует катаболизм пролина. Пролин является нейромодулятором в глутаматергических синапсах, а периферическая гиперпролинемия была связана с дефицитом обучения и памяти и нарушением регуляции нейротрансмиттеров на животных моделях, а у людей — со снижением коэффициента интеллекта (IQ), когнитивными нарушениями и шизоаффективным расстройством. Исследователи недавно обнаружили, что > 25% пациентов с шизофренией страдали гиперпролинемией, и выдвинули гипотезу о причинно-следственной связи между vitD, повышением пролина и шизофренией, так что недостаточность vitD вызывает снижение экспрессии PRODH и гиперпролинемию. Измеряя 25-гидроксивитD и пролин в плазме натощак у 64 пациентов и 90 контрольных, исследователи обнаружили, что недостаточность витамина D (<30 нг/мл) в значительной степени связана с шизофренией (ОШ: 2,1, p = 0,044), уровни vitD отрицательно коррелировали с пролином (p = 0,01), а у субъектов с дефицитом vitD вероятность гиперпролинемии была в три раза выше (p = 0,046). Более того, они продемонстрировали, что гиперпролинемия объясняет >37% связи между недостаточностью витамина D и шизофренией, что означает, что недостаточность витамина D увеличивает риск шизофрении, по крайней мере частично, за счет повышения уровня пролина. Эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие на гиперпролинемию, связанную с шизофренией, путем облегчения недостаточности витамина D может улучшить симптомы, включая нейрокогнитивный дефицит.

Конкретные цели этого исследования:

Цель 1) Оценить клинический ответ на лечение витамином D3 (vitD3) у пациентов как с недостаточностью витамина D, так и с гиперпролинемией.

Цель 2) Оценить взаимосвязь между изменением пролина в плазме натощак, экспрессией PRODH и симптомами для разработки биомаркера эффективности.

Цели будут достигнуты с помощью 10-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором субъекты с шизофренией или шизоаффективным расстройством с недостаточностью витамина D и гиперпролинемией будут рандомизированы для получения витамина D3 (4000 международных единиц (МЕ)/день, n=40). ) или плацебо (n = 40) в качестве дополнения к их нейролептикам.