Målrettet vitamin D-behandling af skizofreni-associeret hyperprolinemi

25-hydroxyvitamin D (vitD) insufficiens er forbundet med kognitiv tilbagegang og har længe været anset for vigtig i skizofreni modtagelighed. VitD-tilskud er blevet foreslået til dem, der er i risikozonen, og nyere undersøgelser har vist, at vitD-insufficiens strækker sig ind i både unge og voksne skizofreni.

Den mekanisme, hvorved vitD-underskud giver risiko, er ukendt. Imidlertid er vitD en transkriptionel regulator, og forskerne fandt for nylig, at vitD signifikant opregulerer PRODH-genekspression. Dette er vigtigt, fordi den højeste kendte genetiske risiko for skizofreni tildeles ved hemizygot mikrodeletion af kromosom 22q11, som PRODH kortlægger sig til. Desuden koder PRODH for prolinoxidase, som katalyserer prolinkatabolisme. Prolin er en neuromodulator ved glutamaterge synapser, og perifer hyperprolinemi er blevet forbundet med indlærings- og hukommelsessvigt og neurotransmitter dysregulering i dyremodeller og hos mennesker med nedsat intelligenskvotient (IQ), kognitiv svækkelse og skizoaffektiv lidelse. Forskerne fandt for nylig, at >25% af skizofrenipatienter var hyperprolinemiske og antog en årsagssammenhæng mellem vitD, prolinforhøjelse og skizofreni, således at vitD-insufficiens forårsager nedsat PRODH-ekspression og hyperprolinemi. Ved at måle fastende plasma 25hydroxyvitD og prolin hos 64 patienter og 90 kontroller fandt efterforskerne, at vitD-insufficiens (<30ng/ml) var signifikant forbundet med skizofreni (OR:2.1, p=0,044), vitD-niveauer var negativt korreleret med prolin (p=0,01), og personer med mangel på vitD havde tre gange større odds for hyperprolinemi (p=0,046). Desuden påviste de, at hyperprolinemi forklarer >37% af sammenhængen mellem vitD-insufficiens og skizofreni, hvilket betyder, at vitD-insufficiens øger skizofrenirisikoen, i det mindste delvist ved at hæve prolin. Disse resultater taler for, at målretning mod skizofreni-associeret hyperprolinemi ved at lindre vitD-insufficiens kan forbedre symptomer, herunder neurokognitive underskud.

De specifikke mål med denne undersøgelse er:

Mål 1) At evaluere en klinisk respons på vitamin D3 (vitD3) behandling, målrettet mod patienter med både vitD insufficiens og hyperprolinemi.

Mål 2) At evaluere sammenhængen mellem fastende plasmaprolinændring, PRODH-ekspression og symptomer for udvikling af en effektivitetsbiomarkør.

Målene vil blive opnået via et ti ugers, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, hvor skizofreni eller skizoaffektive lidelsespersoner, som både er vitD-insufficiens og hyperprolinemiske, vil blive randomiseret til vitD3 (4.000 internationale enheder (IE)/dag n=40 ) eller placebo (n=40) som et supplement til deres antipsykotika.