Évérolimus pour le cancer avec mutation TSC1 ou TSC2

Critères d'inclusion : les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

• Les participants doivent avoir une tumeur maligne avancée histologiquement confirmée qui est soit métastatique et/ou non résécable et/ou récurrente, avec des mutations inactivatrices confirmées dans TSC1 ou TSC2, ou des mutations activatrices dans MTOR, identifiée dans tout laboratoire certifié CLIA. Tous les résultats génétiques doivent être examinés par le PI de l'étude, le Dr David Kwiatkowski, avant l'entrée dans l'étude.
• La biopsie d'une lésion primaire ou métastatique doit avoir été réalisée au cours des deux dernières années. Un matériel pathologique suffisant doit être disponible pour permettre le séquençage complet de l'exome au moment de l'entrée dans l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de thérapies antérieures, de 0 à > 10, mais un traitement antérieur avec de la PI3-kinase ou des inhibiteurs de mTOR n'est pas autorisé.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG <2 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥9.0 gr/dL
  • Bilirubine totale ≤1,5 ​​LSN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale. Les patients présentant des métastases hépatiques confirmées sont autorisés à avoir des taux d'AST/ALT à des niveaux ≤ 5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale.
  • Créatinine ≤ 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale.
  • Cholestérol total < 300 mg/dL
  • Triglycérides < 250 mg/dL
• Les effets de l'évérolimus sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anti-néoplasiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants qui obtiennent une réponse partielle ou une maladie stable ≥ 4 mois doivent accepter de subir une biopsie tumorale, si elle est sûre et faisable, au moment de la progression de la maladie pendant le traitement par l'évérolimus à l'étude.

Critères d'exclusion : les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.

• Les participants qui ont eu l'un des éléments suivants :
• chimiothérapie au cours des 2 semaines précédentes (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• radiothérapie dans les 3 semaines
• agents expérimentaux dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables importants (de l'avis de l'investigateur) dus à des agents précédemment administrés.
• Insuffisance hépatique Child-Pugh B ou C. Les patients ayant des antécédents d'hépatite ou un risque d'exposition important doivent être testés pour les hépatites B et C avec des marqueurs sérologiques : HBsAg, HBs Ac, HBcoreIgG Ac, HCV Ac. Les patients atteints d'hépatite B ou C active sont exclus.
• Toute exposition antérieure à un agent inhibiteur de PI3 kinase ou mTOR.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents d'étude de recherche.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées sont acceptables.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'évérolimus.
• Une liste des médicaments interdits à l'étude est répertoriée dans la section 5.5
• Traitement chronique par corticostéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'évérolimus peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'évérolimus, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'évérolimus. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les personnes ayant des antécédents récents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : 1) Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 3 ans OU sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne ; 2) Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 3 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les personnes dont l'infection par le VIH est connue sont exclues de cette étude car le traitement antirétroviral combiné pourrait potentiellement entraîner des interactions pharmacocinétiques significatives avec l'évérolimus. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles en raison des effets immunosuppresseurs de l'inhibition de mTOR.
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début d'Everolimus. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire.