Everolimus för cancer med TSC1- eller TSC2-mutation

Inklusionskriterier: Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad avancerad malignitet som antingen är metastaserad och/eller icke-opererbar och/eller återkommande, med bekräftade inaktiverande mutationer i TSC1 eller TSC2, eller aktiverande mutationer i MTOR, identifierade i något CLIA-certifierat laboratorium. Alla genetiska fynd måste granskas av studiens PI, Dr. David Kwiatkowski, innan studiestart.
• Biopsi av en primär eller metastaserande lesion måste ha utförts inom de senaste två åren. Tillräckligt patologiskt material måste finnas tillgängligt för att möjliggöra hel exomsekvensering vid tidpunkten för studiestart.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning. Se avsnitt 10 för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Deltagarna kan ha fått valfritt antal tidigare terapier, från 0 till > 10, men tidigare behandling med PI3-kinas eller mTOR-hämmare är inte tillåten.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus <2 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 gr/dL
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns. Patienter med bekräftade levermetastaser tillåts ha ASAT/ALAT vid nivåer ≤ 5X den institutionella övre normalgränsen.
  • Kreatinin ≤ 1,5 X den institutionella övre normalgränsen.
  • Totalkolesterol < 300 mg/dL
  • Triglycerider < 250 mg/dL
• Effekterna av everolimus på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom antineoplastiska medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestarten och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagare som uppnår antingen ett partiellt svar eller en stabil sjukdom ≥ 4 månader måste gå med på att genomgå en tumörbiopsi, om det är säkert och genomförbart, vid tidpunkten för progressiv sjukdom under studieläkemedlet everolimus.

Uteslutningskriterier: Deltagare som uppvisar något av följande villkor vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.

• Deltagare som har haft något av följande:
• kemoterapi under de senaste 2 veckorna (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C)
• strålbehandling inom 3 veckor
• undersökningsmedel inom 3 veckor före inträde i studien
• patienter som inte har återhämtat sig från betydande (enligt utredarens uppfattning) biverkningar på grund av tidigare administrerade medel.
• Child-Pugh B eller C nedsatt leverfunktion. Patienter med en historia av hepatit eller betydande exponeringsrisk bör testas för hepatit B och C med serologiska markörer: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Patienter med aktiv hepatit B eller C exkluderas.
• All tidigare exponering för något PI3-kinas eller mTOR-hämmare.
• Deltagare får inte ta emot några andra forskningsstudieagenter.
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser. Asymptomatiska eller behandlade hjärnmetastaser är acceptabla.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som everolimus.
• En lista över förbjudna läkemedel som studeras finns i avsnitt 5.5
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller annan immunsuppressiv terapi.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom everolimus har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med everolimus, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med everolimus. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Individer med en ny historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: 1) Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år ELLER bedöms av utredaren vara låg risk för att denna malignitet återkommer; 2) Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 3 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Individer med känd HIV-infektion utesluts från denna studie eftersom antiretroviral kombinationsbehandling potentiellt kan resultera i signifikanta farmakokinetiska interaktioner med everolimus. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner på grund av de immunsuppressiva effekterna av mTOR-hämning.
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av Everolimus. Patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
• Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >8 % trots adekvat behandling. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetisk behandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov.