依维莫司治疗 TSC1 或 TSC2 突变的癌症

纳入标准：参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：

• 参与者必须具有经组织学证实的转移性和/或不可切除和/或复发的晚期恶性肿瘤，并在任何 CLIA 认证的实验室中确认 TSC1 或 TSC2 中的失活突变或 MTOR 中的激活突变。 在进入研究之前，所有遗传发现都必须由研究负责人 David Kwiatkowski 博士审查。
• 原发性或转移性病灶的活检必须在过去两年内进行。 必须有足够的病理材料才能在研究开始时进行全外显子组测序。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 ≥ 20 毫米，使用常规技术或 ≥ 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 有关可测量疾病的评估，请参见第 10 节。
• 参与者可能已经接受过任何数量的先前治疗，从 0 到 > 10，但不允许先前使用 PI3 激酶或 mTOR 抑制剂进行治疗。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 <2（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白≥9.0 克/分升
  • 总胆红素≤1.5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构正常上限。 允许确诊肝转移的患者的 AST/ALT 水平≤ 5X 机构正常上限。
  • 肌酐≤ 1.5 X 机构正常上限。
  • 总胆固醇 < 300 毫克/分升
  • 甘油三酯 < 250 毫克/分升
• 依维莫司对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知抗肿瘤药物会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 达到部分缓解或疾病稳定 ≥ 4 个月的参与者必须同意在安全可行的情况下，在使用研究药物依维莫司期间疾病进展时接受肿瘤活检。

排除标准：在筛选时表现出以下任何一种情况的参与者将没有资格参加研究。

• 有过以下任何一项的参加者：
• 前 2 周的化疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）
• 3周内放疗
• 进入研究前 3 周内的研究药物
• 由于先前服用药物而未从显着（研究者认为）不良事件中恢复的患者。
• Child-Pugh B 或 C 肝功能损害。 有肝炎病史或显着暴露风险的患者应使用血清学标志物检测乙型和丙型肝炎：HBsAg、HBs Ab、HBcoreIgG Ab、HCV Ab。 患有活动性乙型或丙型肝炎的患者被排除在外。
• 之前接触过任何 PI3 激酶或 mTOR 抑制剂。
• 参与者不得接受任何其他研究药物。
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者。 无症状或经过治疗的脑转移是可以接受的。
• 归因于与依维莫司具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 第 5.5 节列出了研究中禁用药物的清单
• 用皮质类固醇或其他免疫抑制疗法进行长期治疗。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为依维莫司具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受依维莫司治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件风险未知但潜在，因此如果母亲接受依维莫司治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 具有不同恶性肿瘤近期病史的个体不符合资格，但以下情况除外：1) 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病或被研究者认为处于低水平，则符合资格该恶性肿瘤复发的风险； 2) 如果在过去 3 年内诊断和治疗过以下癌症，则符合资格：宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 已知感染 HIV 的个体被排除在本研究之外，因为联合抗逆转录病毒疗法可能会导致与依维莫司显着的药代动力学相互作用。 此外，由于 mTOR 抑制的免疫抑制作用，这些人患致命性感染的风险增加。
• 在开始使用依维莫司后 1 周内接受过减毒活疫苗的患者。 患者还应避免与其他已接种减毒活疫苗的人密切接触。 减毒活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
• 尽管进行了充分的治疗，但 HbA1c >8% 所定义的不受控制的糖尿病。 可能包括已知空腹血糖受损或糖尿病 (DM) 病史的患者，但必须在整个试验过程中密切监测血糖和抗糖尿病治疗，并根据需要进行调整。