Everolimus para el cáncer con mutación TSC1 o TSC2

Criterios de inclusión: los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

• Los participantes deben tener una neoplasia maligna avanzada confirmada histológicamente que sea metastásica y/o no resecable y/o recurrente, con mutaciones inactivantes confirmadas en TSC1 o TSC2, o mutaciones activadoras en MTOR, identificadas en cualquier laboratorio certificado por CLIA. Todos los hallazgos genéticos deben ser revisados ​​por el IP del estudio, el Dr. David Kwiatkowski, antes de ingresar al estudio.
• La biopsia de una lesión primaria o metastásica debe haberse realizado en los últimos dos años. Debe haber suficiente material patológico disponible para permitir la secuenciación del exoma completo en el momento del ingreso al estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral. Consulte la sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas, de 0 a > 10, pero no se permite el tratamiento previo con PI3-quinasa o inhibidores de mTOR.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG <2 (ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 gr/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad. Los pacientes con metástasis hepáticas confirmadas pueden tener niveles de AST/ALT ≤ 5 veces el límite superior normal institucional.
  • Creatinina ≤ 1,5 X el límite superior institucional de la normalidad.
  • Colesterol total < 300 mg/dL
  • Triglicéridos < 250 mg/dL
• Se desconocen los efectos de everolimus en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes antineoplásicos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes que logren una respuesta parcial o una enfermedad estable durante ≥ 4 meses deben aceptar someterse a una biopsia del tumor, si es seguro y factible, en el momento de la progresión de la enfermedad mientras reciben el fármaco del estudio everolimus.

Criterios de exclusión: los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.

• Participantes que han tenido cualquiera de los siguientes:
• quimioterapia en las 2 semanas previas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• radioterapia en 3 semanas
• agentes en investigación dentro de las 3 semanas antes de ingresar al estudio
• pacientes que no se han recuperado de eventos adversos significativos (en opinión del investigador) debido a los agentes administrados previamente.
• Insuficiencia hepática Child-Pugh B o C. Los pacientes con antecedentes de hepatitis o riesgo de exposición significativo deben someterse a pruebas de hepatitis B y C con marcadores serológicos: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Se excluyen los pacientes con hepatitis B o C activa.
• Cualquier exposición previa a cualquier PI3 quinasa o agente inhibidor de mTOR.
• Es posible que los participantes no reciban ningún otro agente del estudio de investigación.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Las metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas son aceptables.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a everolimus.
• En la Sección 5.5 se incluye una lista de medicamentos prohibidos en el estudio.
• Tratamiento crónico con corticoides u otra terapia inmunosupresora.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque everolimus tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con everolimus, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con everolimus. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Las personas con antecedentes recientes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: 1) Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si no han tenido la enfermedad durante al menos 3 años O si el investigador considera que tienen un nivel bajo riesgo de recurrencia de esa malignidad; 2) Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 3 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Las personas con infección por VIH conocida están excluidas de este estudio, ya que la terapia antirretroviral combinada podría dar lugar a interacciones farmacocinéticas significativas con everolimus. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales debido a los efectos inmunosupresores de la inhibición de mTOR.
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana de inicio de everolimus. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, BCG, la fiebre amarilla, la varicela y las vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.