Everolimus für Krebs mit TSC1- oder TSC2-Mutation

Einschlusskriterien: Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte fortgeschrittene Malignität haben, die entweder metastasiert und/oder nicht resezierbar und/oder rezidivierend ist, mit bestätigten inaktivierenden Mutationen in TSC1 oder TSC2 oder aktivierenden Mutationen in MTOR, die in einem CLIA-zertifizierten Labor identifiziert wurden. Alle genetischen Befunde müssen vor Studieneintritt vom Studien-PI Dr. David Kwiatkowski begutachtet werden.
• Die Biopsie einer primären oder metastatischen Läsion muss innerhalb der letzten zwei Jahre durchgeführt worden sein. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts muss ausreichend pathologisches Material zur Verfügung stehen, um eine Sequenzierung des gesamten Exoms zu ermöglichen.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Die Teilnehmer können eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben, von 0 bis > 10, aber eine vorherige Behandlung mit PI3-Kinase oder mTOR-Inhibitoren ist nicht erlaubt.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus <2 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Patienten mit bestätigten Lebermetastasen dürfen AST/ALT-Werte von ≤ 5-fach der institutionellen Obergrenze des Normalwertes haben.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
  • Gesamtcholesterin < 300 mg/dl
  • Triglyceride < 250 mg/dl
• Die Wirkungen von Everolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil antineoplastische Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Teilnehmer, die entweder ein partielles Ansprechen oder eine stabile Krankheit ≥ 4 Monate erreichen, müssen zustimmen, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen, wenn dies sicher und durchführbar ist, zum Zeitpunkt der fortschreitenden Krankheit, während sie das Studienmedikament Everolimus erhalten.

Ausschlusskriterien: Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.

• Teilnehmer, die eines der folgenden hatten:
• Chemotherapie in den letzten 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
• Bestrahlung innerhalb von 3 Wochen
• Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Patienten, die sich nicht von signifikanten (nach Ansicht des Prüfarztes) unerwünschten Ereignissen aufgrund früher verabreichter Wirkstoffe erholt haben.
• Child-Pugh B oder C Leberfunktionsstörung. Patienten mit Hepatitis in der Anamnese oder einem signifikanten Expositionsrisiko sollten mit serologischen Markern auf Hepatitis B und C getestet werden: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C sind ausgeschlossen.
• Jegliche vorherige Exposition gegenüber einem PI3-Kinase- oder mTOR-Hemmer.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Forschungsstudienagenten.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen. Asymptomatische oder behandelte Hirnmetastasen sind akzeptabel.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Everolimus zurückzuführen sind.
• Eine Liste der in der Studie verbotenen Medikamente ist in Abschnitt 5.5 aufgeführt
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einer anderen immunsuppressiven Therapie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Everolimus das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Everolimus ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko von Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Everolimus behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Personen mit einer kürzlich aufgetretenen anderen bösartigen Erkrankung sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: 1) Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind ODER vom Prüfarzt als niedrig eingestuft werden Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität; 2) Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Personen mit bekannter HIV-Infektion sind von dieser Studie ausgeschlossen, da eine antiretrovirale Kombinationstherapie potenziell zu signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Everolimus führen könnte. Darüber hinaus besteht für diese Personen aufgrund der immunsuppressiven Wirkung der mTOR-Hemmung ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Everolimus attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.