Everolimus para câncer com mutação TSC1 ou TSC2

Critérios de inclusão: Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

• Os participantes devem ter malignidade avançada histologicamente confirmada que seja metastática e/ou irressecável e/ou recorrente, com mutações inativadoras confirmadas em TSC1 ou TSC2, ou mutações ativadoras em MTOR, identificadas em qualquer laboratório certificado pela CLIA. Todos os achados genéticos devem ser revisados ​​pelo PI do estudo, Dr. David Kwiatkowski, antes da entrada no estudo.
• A biópsia de uma lesão primária ou metastática deve ter sido realizada nos últimos dois anos. Material patológico suficiente deve estar disponível para permitir o sequenciamento completo do exoma no momento da entrada no estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a seção 10 para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores, de 0 a > 10, mas o tratamento anterior com inibidores de PI3-quinase ou mTOR não é permitido.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG <2 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 gr/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal. Pacientes com metástases hepáticas confirmadas podem ter níveis de AST/ALT ≤ 5X o limite superior normal institucional.
  • Creatinina ≤ 1,5 X o limite superior da normalidade institucional.
  • Colesterol total < 300 mg/dL
  • Triglicerídeos < 250 mg/dL
• Os efeitos do everolimo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes antineoplásicos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes que obtiverem uma resposta parcial ou doença estável ≥ 4 meses devem concordar em se submeter a uma biópsia do tumor, se for seguro e viável, no momento da progressão da doença enquanto estiverem tomando everolimo, medicamento do estudo.

Critérios de exclusão: Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.

• Participantes que tiveram algum dos seguintes:
• quimioterapia nas 2 semanas anteriores (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
• radioterapia em 3 semanas
• agentes em investigação dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo
• pacientes que não se recuperaram de eventos adversos significativos (na opinião do investigador) devido a agentes administrados anteriormente.
• Insuficiência hepática Child-Pugh B ou C. Pacientes com histórico de hepatite ou risco de exposição significativo devem ser testados para hepatite B e C com marcadores sorológicos: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Pacientes com hepatite B ou C ativa são excluídos.
• Qualquer exposição anterior a qualquer agente inibidor de PI3 quinase ou mTOR.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente de estudo de pesquisa.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas. Metástases cerebrais assintomáticas ou tratadas são aceitáveis.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao everolimus.
• Uma lista de medicamentos proibidos no estudo está listada na Seção 5.5
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outra terapia imunossupressora.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o everolimo tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com everolimus, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com everolimus. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Indivíduos com história recente de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: 1) Indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos OU forem considerados pelo investigador como tendo baixa risco de recorrência dessa malignidade; 2) Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Indivíduos com infecção conhecida por HIV são excluídos deste estudo, pois a terapia antirretroviral combinada pode potencialmente resultar em interações farmacocinéticas significativas com everolimo. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais devido aos efeitos imunossupressores da inibição do mTOR.
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início de Everolimo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.