Everolimus mod kræft med TSC1- eller TSC2-mutation

Inklusionskriterier: Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet fremskreden malignitet, der enten er metastatisk og/eller ikke-operabel og/eller tilbagevendende, med bekræftede inaktiverende mutationer i TSC1 eller TSC2, eller aktiverende mutationer i MTOR, identificeret i ethvert CLIA-certificeret laboratorium. Alle genetiske fund skal gennemgås af undersøgelsens PI, Dr. David Kwiatkowski, før studiestart.
• Biopsi af en primær eller metastatisk læsion skal være udført inden for de seneste to år. Tilstrækkeligt patologisk materiale skal være tilgængeligt til at muliggøre hel exome-sekventering på tidspunktet for studiestart.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere terapier, fra 0 til > 10, men tidligere behandling med PI3-kinase eller mTOR-hæmmere er ikke tilladt.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevnestatus <2 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥9,0 gr/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse. Patienter med bekræftede levermetastaser må have ASAT/ALAT ved niveauer ≤ 5X den institutionelle øvre normalgrænse.
  • Kreatinin ≤ 1,5 X den institutionelle øvre normalgrænse.
  • Total kolesterol < 300 mg/dL
  • Triglycerider < 250 mg/dL
• Effekten af ​​everolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anti-neoplastiske midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagere, som opnår enten en delvis respons eller en stabil sygdom ≥ 4 måneder, skal acceptere at gennemgå en tumorbiopsi, hvis det er sikkert og muligt, på tidspunktet for progressiv sygdom, mens de er på studielægemidlet everolimus.

Eksklusionskriterier: Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende betingelser ved screening, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

• Deltagere, der har haft noget af følgende:
• kemoterapi i de foregående 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C)
• strålebehandling inden for 3 uger
• forsøgsmidler inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen
• patienter, der ikke er kommet sig over væsentlige (efter investigators mening) bivirkninger på grund af tidligere administrerede midler.
• Child-Pugh B eller C nedsat leverfunktion. Patienter med hepatitis i anamnesen eller signifikant eksponeringsrisiko bør testes for hepatitis B og C med serologiske markører: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Patienter med aktiv hepatitis B eller C er udelukket.
• Enhver tidligere eksponering for ethvert PI3-kinase- eller mTOR-hæmmermiddel.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre forskningsundersøgelsesagenter.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser er acceptable.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som everolimus.
• En liste over forbudte medikamenter i undersøgelsen er anført i afsnit 5.5
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller anden immunsuppressiv behandling.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi everolimus har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med everolimus, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med everolimus. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Personer med en nylig anamnese med en anden malignitet er udelukket, bortset fra følgende omstændigheder: 1) Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år ELLER vurderes af investigator at være lav risiko for gentagelse af denne malignitet; 2) Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 3 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Personer med kendt HIV-infektion er udelukket fra denne undersøgelse, da antiretroviral kombinationsbehandling potentielt kan resultere i signifikante farmakokinetiske interaktioner med everolimus. Derudover har disse individer øget risiko for dødelige infektioner på grund af de immunsuppressive virkninger af mTOR-hæmning.
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af Everolimus. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov.