Everolimus voor kanker met TSC1- of TSC2-mutatie

Opnamecriteria: deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde gevorderde maligniteit hebben die gemetastaseerd en/of inoperabel en/of recidiverend is, met bevestigde inactiverende mutaties in TSC1 of TSC2, of activerende mutaties in MTOR, geïdentificeerd in elk CLIA-gecertificeerd laboratorium. Alle genetische bevindingen moeten worden beoordeeld door de PI van het onderzoek, Dr. David Kwiatkowski, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Biopsie van een primaire of metastatische laesie moet in de afgelopen twee jaar zijn uitgevoerd. Er moet voldoende pathologisch materiaal beschikbaar zijn om sequencing van het hele exoom mogelijk te maken op het moment dat het onderzoek begint.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gekregen, van 0 tot > 10, maar eerdere behandeling met PI3-kinase of mTOR-remmers is niet toegestaan.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus <2 (zie Bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥9,0 gr/dl
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal. Patiënten met bevestigde levermetastasen mogen ASAT/ALAT hebben op niveaus ≤ 5X de institutionele bovengrens van normaal.
  • Creatinine ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal.
  • Totaal cholesterol < 300 mg/dL
  • Triglyceriden < 250 mg/dL
• De effecten van everolimus op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antineoplastische middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Deelnemers die ofwel een gedeeltelijke respons ofwel stabiele ziekte ≥ 4 maanden bereiken, moeten akkoord gaan met het ondergaan van een tumorbiopsie, indien veilig en haalbaar, op het moment van progressieve ziekte terwijl ze het studiegeneesmiddel everolimus gebruiken.

Uitsluitingscriteria: deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.

• Deelnemers die een van de volgende zaken hebben gehad:
• chemotherapie in de voorgaande 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
• bestraling binnen 3 weken
• onderzoeksagenten binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• patiënten die niet zijn hersteld van significante (naar de mening van de onderzoeker) bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen.
• Leverfunctiestoornis Child-Pugh B of C. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis of een significant blootstellingsrisico moeten worden getest op hepatitis B en C met serologische markers: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Patiënten met actieve hepatitis B of C zijn uitgesloten.
• Elke eerdere blootstelling aan een PI3-kinase of mTOR-remmer.
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen. Asymptomatische of behandelde hersenmetastasen zijn acceptabel.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als everolimus.
• Een lijst met verboden medicijnen die in onderzoek zijn, staat vermeld in rubriek 5.5
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat everolimus mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met everolimus, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met everolimus. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Individuen met een recente voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: 1) Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn OF door de onderzoeker als laag worden beschouwd. risico op herhaling van die maligniteit; 2) Individuen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Personen met een bekende HIV-infectie zijn uitgesloten van deze studie omdat antiretrovirale combinatietherapie mogelijk kan leiden tot significante farmacokinetische interacties met everolimus. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties vanwege de immunosuppressieve effecten van mTOR-remming.
• Patiënten die binnen 1 week na aanvang van de behandeling met Everolimus een levend verzwakt vaccin hebben gekregen. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden geïncludeerd, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast.