Everolimus na raka z mutacją TSC1 lub TSC2

Kryteria włączenia: Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie zaawansowany nowotwór, który jest przerzutowy i/lub nieoperacyjny i/lub nawrotowy, z potwierdzoną mutacją inaktywującą w TSC1 lub TSC2 lub mutacją aktywującą w MTOR, zidentyfikowaną w dowolnym laboratorium posiadającym certyfikat CLIA. Wszystkie ustalenia genetyczne muszą zostać przejrzane przez kierownika badania, dr Davida Kwiatkowskiego, przed włączeniem do badania.
• Biopsja zmiany pierwotnej lub przerzutowej musi być wykonana w ciągu ostatnich dwóch lat. W chwili rozpoczęcia badania musi być dostępna wystarczająca ilość materiału patologicznego, aby umożliwić sekwencjonowanie całego egzomu.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Uczestnicy mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę terapii, od 0 do > 10, ale wcześniejsze leczenie kinazą PI3 lub inhibitorami mTOR jest niedozwolone.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG <2 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9,0 gr/dl
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​GGN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X górna granica normy w placówce. Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do wątroby mogą mieć aktywność AST/ALT na poziomie ≤ 5-krotnie przekraczającym górną granicę normy obowiązującej w danej placówce.
  • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy ustalona w placówce.
  • Cholesterol całkowity < 300 mg/dl
  • Trójglicerydy < 250 mg/dl
• Wpływ ewerolimusu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy, którzy osiągnęli częściową odpowiedź lub stabilizację choroby ≥ 4 miesiące, muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza, jeśli jest to bezpieczne i wykonalne, w czasie progresji choroby podczas przyjmowania badanego leku ewerolimus.

Kryteria wykluczenia: Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.

• Uczestnicy, którzy mieli którekolwiek z poniższych:
• chemioterapia w ciągu ostatnich 2 tygodni (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C)
• radioterapię w ciągu 3 tygodni
• agentów badawczych w ciągu 3 tygodni przed przystąpieniem do badania
• pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po istotnych (w opinii badacza) zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi lekami.
• Zaburzenia czynności wątroby klasy B lub C w skali Childa-Pugha. Pacjenci z zapaleniem wątroby w wywiadzie lub znaczącym ryzykiem ekspozycji powinni zostać przebadani w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C za pomocą markerów serologicznych: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C są wykluczeni.
• Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek inhibitor kinazy PI3 lub mTOR.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych agentów badawczych.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszczalne są bezobjawowe lub leczone przerzuty do mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ewerolimusu.
• Lista zabronionych leków w badaniu znajduje się w sekcji 5.5
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub inną terapią immunosupresyjną.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ewerolimus ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ewerolimusem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ewerolimusem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Osoby z niedawną historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: 1) Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata LUB zostały uznane przez badacza za nisko ryzyko nawrotu tego nowotworu; 2) Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Osoby ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV są wykluczone z tego badania, ponieważ skojarzona terapia przeciwretrowirusowa może potencjalnie skutkować znaczącymi interakcjami farmakokinetycznymi z ewerolimusem. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji ze względu na immunosupresyjne działanie hamowania mTOR.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania ewerolimusu. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą być włączeni do badania, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać.